雷尼镍后处理 国家知识产权局发明专利授权公告号 CN 1926108 B 详细解读

雷尼镍后处理 国家知识产权局发明专利授权公告号 CN 1926108 B 详细解读

（十九中华人民共和国）国家知识产权局一∥∥∥ - （十二）发明专利授权公告第1号CN B （10 （45） 授权公告日期：. 09（21） 申请编号 2.7K ・杨松 （22） 申请日期：2004年。12. 30 （74） 专利代理 中国专利代理（香港）有限公司 72001 （30） 优先数据代理人 林森 04.01.08 SE04.03. 09 SE（51）-NT-0-G07D 213/75（2006. 01）（85） 进入国家阶段的POT申请 C07D 405/12（2006. 01）： 2006.09. ？409/12 （2006. 01）（86） POT申请数据 A6IK 31/425（2006. 01） PCT// 2004.12. 31/426（2006. 01）（87） POT申请A6IK3// （2006. 01）/066 131 EN 2005.07. 31/18 （2006. 01） （73） 专利权人 （56） 比对文件地址 瑞典 胡 J Er W0A2， 2002.09. 12、伞形文字。（72） 发明人 C 发件人 N Rue S öm 审查员 D C 权利请求 1 页规格书 72 页 （54） 发明名称 非核苷酸逆转录酶抑制剂 （I） （57） 摘要 Z 化合物及其药理学上可接受的 gang 和前药等;A 是 CH 或 N;R1是含A环中碳原子的取代基，选自S （= 0）pRa，其中Ra为cl-c4烷基，0Rx -NRxRx - -NHNHC （= 0）0Rx -NRxOH;C（=0Rb，其中Rb为cl-C4-烷基，0Rx，，-NRxRx-、-、NHC1--C3--烷基C（=0）0rx;NRxRc，其中Rc是H.C1-C4烷基。-NRxRx ;C （=o）Rd， -CN， S （=0）pRx， 其中 Rd 为 Rd 为 cl-c4-烷基膨胀 0Rx -NRxR 豺 cl-c3-烷基 0-cl-c3 烷基 C（= 0）0Rx， -C 1-C3--烷基 COORx ;C1C3烷基0H或其C1-C4烷基醚或酯，（0 C1 C3烷基）qO Rx，具有13 ： 5元或6元芳香族环的口服杂原子，p为1或2;Rx单cc英亩选自H-。 C1-C4烷基或乙酰基;或者对于Rx可以与相邻NJ的压力结合形成一个环：1是0--S（=O）03，一是CH2-，其中r是O-1或2;R3R7是取代基，如解释III中定义;x 为 （\81\8） r-D （cR8R8）;D 是 NR9-植物 0 植物 S-S （=0> 或 s（=0）7- √键，具有作为 HIV 抗病毒剂的效用。

CN权利要求1/1j1。化合物或其药学上可接受的帮助，该化合物为N-[（1S，1aR，7bR）-4,7-二氟-1,1FI，2,76-四氢环丙烷和[C]苯并吡喃1-N-[5-（4--（磺酰胺基）苯氧基）-2--吡啶基]脲。2.一种药物组合物，包括如权利要求1所定义的化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂。3.使用权利要求1中定义的化合物制备用于预防或治疗HIV-1感染的药物。4.根据权利要求3所述的用途，其中HIV-1感染为药物逃逸突变体。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物逃避突变体包括L100I和K10 3N突变。 CN B 说明 1/72 贝贝非核苷酸逆转录酶抑制剂的技术领域[0001] 本发明涉及一种有效对抗∏Tv-i并具有改善耐药性和药代动力学特性的非核苷类逆转录酶抑制剂（）。本发明还涉及一种新型中间体在合成此类化合物以及所述化合物在抗病毒中的应用的方法和组合物。 [0002] 本发明背景[0003] 我们早期的PCT申请W0 02/和W0 03/请求将新式T的NNRT IS及其药理学可接受的帮助和前药，[0004] [0005] 式中：[0006] R1为O，S; [000]] R2是取代的、含氮的杂环，如吡啶基; [0008] R3 为H.. C1-C3烷基; [0009] R4-R7独立选自：uIsci-C6烷基、C2-C6烯烃、C2-C6炔基、卤代Cl-C6烷基、Cl-C6烷基、卤代Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、卤代Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷基~卤代Cl-C6烷氧基、羟基Cl-C6烷基、氨基Cl-C6烷基、羧基Cl-C6烷基、氰基Cl-C6烷基~氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤代、羟木甲酰基、酮等; [0010] x 为一（CH9）n -D-（CH9）m一或x 是一（CRaRb）c -; [0011] D 为一NR8-、一 0一、 -s-、 -s（ = 0）一 or 一S（ = 0）2-; [0012] R8 为H、C1-C3烷基;[0012] R8为H，C1-C3烷基; [0013] Ra和风无关为H、C1-C3烷基，0H或Ra与风合=0; [0014] n和m独立为0或i; [0015] C为1、2或30[0016] W0 02/实施例20公开了以下化合物，[001]]0F“”NO a苍蝇 [0018] 所述化合物为抑制野牛型HIV（）的7nM0 CN B说明书2/72壳 [0019] 我们同时待定，但要优先权日期为！未公布的PCT申请W004/02 1969公开了一种具有年代际式I.的化合物，但其中R2-- -被方程1（CHR11）p-E-（CHR11）q 1 Ric取代，在5位--..-小号--..-S （=0）2 ; 吡啶2-基团，其中E是CII2---- -C=O-。 [00201 P和q独立于01或2，这里p+q 2; [00211 R10是任选的单环由卤代、氰基、吗啉甲基酮或吗啉酮取代的;以及[00221 R11单环为H，C1-C3烷基，卤代取代的Cl-C3烷基或羟基n[0023] 尽管上述文献中公开的尿素和硫脲在切割逆转录酶，特别是HIV-1逆转录酶方面非常有效，但极少缺乏复制保真度， 其结果是具有快速生产的牛耐药HIV病毒性质的倾向，这表明需要具有增强抗病毒性能的额外抗病毒剂来对抗有问题的特性，特别是在RT100...103 和/或 181 位是 10 个有问题的药物逃避突变体。

[0024] 本发明的简要实施方式[0025] 根据本发明的第一方面，提供式z化合物及其药理学上可接受的前药：[00261/\/R1A◎惬少 [00291 R1是含有A环中的碳原子十的取代基，该取代基选自S（=0）pRa，[0030] 其中Ra为C1-C4烷基-0Rx-NRxRx--（=0）0Rx-; [0031] -C（=0）-Rb，[0032] 其中Rb为C1、C4-烷基。0Rx-. -NRxRx-. --.-NHC1-C3 - - C （=0）0Rx ; [0033] -NRxRc，[0034] 式中Re为H，C1-C4为烷基，-NRxRx为烷基;[0035] 其中Rd为C1-C4烷基，-0Rx，-NRxRx-C1-C3烷基-0-C1-C3烷基C（=0）ORx; [0036] 一C1一C3一烷基一COORx; [0037] C1-C3烷基酮0H或其C1-C4烷基醚或酯; [00381 - （O-C1-C3烷基）qORX; [0039] 有1-3个5元或6元的杂原子芳环; [00401 P和Q独立选自1或2; [00411 Rx单亩选自H，C1-C4烷基或乙酰基;或一对Rx可以与相邻的N原子形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环; [00421 R2是含A环中碳原子的取代基，并且是H。卤化、氰基-...C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基; [00431 L为O、A、A、S（=0）r、A或CH3-，其中r为0、1或2; [00441 R3为II.C1-C3烷基; CN B Note 3/72 [0045] R4-R7 独立选用白H、C1-C6烷基、C2-C6烯烃、C2-C6炔基、卤化Cl-C6烷基、Cl-C6烷基、卤化Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6烷氧基、卤化Cl-C6烷基、卤化Cl-C6烷基、羟基Cl-C6烷基、氨基Cl-C6烷基、羧基Cl-C6烷基、氰基Cl-C6烷基x氨基、垃圾基、氨基甲酰基、氰基、卤化、羟木甲酰基、酮; [0046] X 为一（CR8R8）n-D- （CR8R8）III ; [0047] 1为0 或S ; [0048] D 为key、-NR9-、 -o-、 -s-、 -s （= 0）一或一s（= 0）2-; [0049] n和m独立于01或2，前提是当D为键时，它们不能都是0; [0050] R8和R8独立为H、C1-C3烷基、卤代Cl-C3烷基和平行基团，或者R8和R8'与其相邻的C祖细胞一起为-c（=0）a; [0051] R9独立为IT，C1-C3为烷基; [0052] 条件是R1为C（=0）Rb，当它不是吗啉酮之一时。

[0053] 對T的优选值是0，是為脲牛物，虽然T是s（即硫脲）也是有效的。 [0054] 对R3的优选值为H0[0055] 优选R4为氢、卤代、卤代Cl-C3烷基或羟基，特别是氟化。 [0056] 优选R5为卤代、cl-c3烷基羰基、cl-C3烷基、cl-C3烷基或H，特别为氟化和H0优选[0057] R6为氢、卤代、卤代Cl-C3烷基、C1-c3烷氧基、c1_3烷基羰基、氰基或乙炔，特别为甲氧基或氟化ITO和最优选[0058] R7为氢，卤代Cl-C3烷基， 卤化，Cl-C3烷氧基或Cl-3烷基羰基，最优选的氟化基团。 [0059] 优选R5和R6为H，R4和R7为卤化，两者均为氟化。[0060] R4-R7中的至少一个合适的值是卤代Cl-c3烷基，其中R5和R6是H，R4是氟化R4和R7是乙酰基或氰基的那些，例如-CF2H，-CFH9。[0061] R1优选的CF30之一或A包括其中p为2或特别是1的CF30之一（=0）6Ra基团，其中Ra为烷基的IEI，如环丙基、甲基环丙基和最优选的甲基。

因此，优选的基团包括甲基磺酰基或甲基磺酰基。 [0062] 此外，优选的-s（=0）基团包括那些其中Rx各自为H或Mc的基团，或者其中的一个是H而另一个是Me的基团、环丙基或甲基环丙基，优选NH2。因此，优选的基团包括优选的C（=0）-Rb基团的磺胺（）n[0063] R1，包括Rb为NRxRx或特别是N-a）NHNHC（=0）Me的那些。其他优选的C（=0）-Rb基团的甲酰胺、肼-碳和C（=0括号C（=0）NRx-N-吗啉基。 -C（=0）NRx-N-哌啶， -C（=0）NRx-N-吡咯烷， -C（=0）NRx-N-哌嗪，其中Rx为甲基、乙酰基，或优选H0 [0064] R1 优选的NRxRc基团包括Rx为II或Me的基团和Rc为C（= 0）Rd的基团，其中Rd为烷基，s（=0）pRx， 特别是环丙酰胺和乙酰胺。 [0065] R1优选的C1-C3烷基COORx包括羧乙基及其C1-C2烷基酯。

[0066] 优选的R1包括C1-C3烷基-0Rx基团，包括羟乙基及其C1-C2烷基醚和酉n[0067] R1优选的一种（0-C1-C3烷基）包括0-0-Rx基团，具体包括含乙氧基的2-（甲氧基CN B描述4/72 ii. ）乙氧基的乙氧基。 [0068] R1示例性杂原子环包括呋喃基、硫代苯基、吡喃酰基、吡咯烷啉、吡咯烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、氮唑烷基、异唑烷基~异唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噻唑烷基、异噻唑烷基、异噻唑烷基，特别是5元环如噻唑基、噻二唑基、吡唑基、重氮基等首选 = 唑。 [0069] L的优选值为-0-n[0070] 式Z化合物可以作为外消旋物的混合物给出，但优选环丙基部分中间体（硫代）尿素官能团，x和苯环（以下简称Y）在构型方面的构型至少为75 /;如对映异构体纯度约为90o%：[0071]/△'吡哆醇0校正/相当H N长Y%。中，[0072] 式化合物中优选的旋光异构体的旋光度值为负。

这种异构体，例如当 x 在一段时间内为 -O-CH2 时，往往从手性色谱法 （） 中洗脱得较慢，就像在手性 AGP 中一样。 5 ，我 m ;Crom柱，流速为4 m1/min，流动相体积为59%的10 mM II0Ac的乙腈溶液/根据初步的x线晶体学分析，目前优选的绝对构型显示为：[0073] [0074] D的优选值为0-。II 和 In 的适当值包括 1：0 和 1：1。优选的n：In值包括0∶2和∥特别是0∶1，其是苯并二氢吡喃的衍生物。每个 R8 和 R8' 的拟合为 H。作为一种选择，R8 对 H 有利，R8' 对 0H 有利，n 和 m 为 1。 [0075] 特别优选的化合物具有相应的癸（is，iKaiR，7bR）-i，ia，2,7b-四氢牡蛎、丙烷和[C]色烯1-1基团的立体化学。为清楚起见，标明其结构：[0076] CN B声明书5/72壳相当于[0077] C1-CN烷基（其中n为3或4），或表达的低级烷基包括此类基团，如甲基~乙基、干丙基、异丙基、环丙基、干丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基等。 n 术语卤化物是指氯， 溴化、氟化和碘化，尤其是氟化。

C1-CN烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、叔丁氧基等基团。 C2-CN烯烃是指乙烯基、1-烯酮-2-单-1-丁烯-4-单基、1-戊烯-5-单基、1-丁烯-I-1-基团等基团。 C1-CN烷基硫醚包括甲基硫醚、乙基硫醚、叔丁基硫醚等。 C1-CN烷基酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、甲酰氧基、丁氧基等。 C2-CN烯氧基包括乙烯氧基、丙烯氧基、 异丁氧基乙烯基等。 卤化C1-CFL烷基（包括含有该部分的络合取代基，如卤化C1-CFL烷氧基）包括此处定义的被卤素取代1-3倍的烷基，包括=氟甲基、2-二氯乙基、3,3-二氟丙基等。术语胺包括，例如NH2、NHMe、N（Me）2基团、n（Me）2基团、N羧甲基和氨基甲酰基，包括相应的药理学上可接受的Cl-C6烷基和氨基甲酰基，其可以任选地被卤素取代，Cl-C7酰基-Cl-C6烷基-Cl-C6烷基-Cl-C6烷基，硝基~羧基，氨基甲酰基，氰化物，甲基磺酰基等。 [0078] 配方工程化合物的前药是那些在给予患者后在体内释放的化合物。典型的前药是药理学上可接受的醚，尤其是当R4-R7或R1或R2代表羧基官能团时，R4-R7或R1或R2是药物上可接受的酯，当R1、R2取代基或R4-R7是羧基官能团时，典型的前药是药理学上可接受的酰胺或氨基甲酸酯。

药房可接受的十种酯包括烷基酯，包括乙酰基、乙酰基（）、丁酰基、叔丁酰基和新戊酰基、磷酸和磺酸酯（即那些来源于牛的酯，其中R为低级烷基或芳基）。药房中可接受的十种酯类包括W0 00/4756 1中公开的醚类，特别是甲氧基氨基酰基和乙氧基氨基酰基n[0079] 式z化合物，它们构成讣告，构成本发明的另一个方面。适当的公式I.药理学上可接受的帮助化合物包括有机酸，特别是羧酸，包括但有限的丁二乙酸=氟乙酸-乳酸-葡萄糖酸-柠檬酸、酒石酸、马来酸、泛酸-异硫酸-己二酸、海藻酸-天冬氨酸-苯甲酸、丁酸-二氯酸-环戊酸酯-葡庚酸-甘油磷酸、草酸-庚酸×己酸、 富马酸、烟酸、棕榈酸、果胶酸帮（）、3-苯基丙酸帮、苦味酸帮、新戊酸园区、丙酸园区、酒石酸园区、乳糖酸计划、樟脑酸帮助、十一烷酸园区和琥珀酸帮助、有机磺酸帮助如甲烷磺酸帮助、乙磺酸帮助、2-羟基乙烷磺酸帮助、樟脑磺酸帮助、 2-萘磺酸苯磺酸助、对氯苯磺酸Ui和对甲苯磺酸Eu;以及欧盟酸等无机酸：1-氢溴酸-氢碘酸、硫酸、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸、过硫酸盐、磷酸和磺酸等。

[0080] 这里所用的羟基保护基团是指在合成过程中保护羟基的羟基，以避免不想起到代际反应的作用，例如，（John Wiley Sons，New York（1981））在公共0中的保护基团。羟基保护基包括取代的甲基醚，如CN B描述6/72贝尔甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-（=甲基硅基）乙氧基甲基、叔丁基和其他低级烷基醚，如异丙基、乙基和∥特别是甲基、苄基和=苯基甲基醚;四氢吡喃醚; 取代醚，例如2,2,2-=氯乙基;甲硅烷基醚，例如=甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基;以及羟基与酸反应制得的酯类，如醋酸酯、丙酸酯、苯甲酸盐等。 [0081] 类似地，这里使用的N-a保护基团是指那些在，在John Wiley Sons New York 1981公开的常规N-a保护基团中。

[0082] 本发明还提供一种含有本发明化合物的药物组合物及其药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的其它方面还提供一种抑制HIV的方法，其包括向患有HIV-1感染或暴露于HIV-1的患者给予式z化合物。HIV-1 可包含药物逃逸突变体，例如在 100.103 和/或 181 个突变处突变的 IIIV 株，尤其是 K103N 和/或 L100I。突变 体。 [0083] 本发明还扩展到式z化合物在治疗中的应用，例如在制备用于治疗HIV感染的药物中。 [0084] 在治疗由HIV引起的病症时，优选达到〔lu浆液〕水平约为100至，例如式z化合物的300至300的量。根据制剂在牛中的可用性，相应的剂量比为0.01至10mg / kg /天，优选0.1 至 2 mg/kg/天。成人中相同旦尼尔的典型剂量比例应为每天约0.05至5g，优选0.1 包 2 克，例如 500-750 毫克，每天 4 剂。与所有药物一样，齐丹尼尔比率会根据患者的体重和状态以及感染的严重程度而变化，并且可能需要根据合并的药物使用调整∥。

[0085] 为了匹配HIV抑制剂的通常做法，一种对=一种其他抗病毒药物的组合以提供协同反应是有利的，并且确保了互补的耐药模式。其他此类抗病毒药物可能包括AZT-。 ddL ddC。iJ4I，3IC，DAPI），阿洛夫定，阿巴卡韦（），阿德福韦（），阿德福韦（1），21 P0c-p阴性PA，，膦甲酸讣告（），羟基脲，-拜耳HBY 097.依非韦伦（），曲韦定，MIV-150，奈韦拉平（），特拉那韦（），恩曲他滨（），PFA，H2G（）蝇MIV-606（Va1 omac i ci oV计）香蕉T彩虹C-126，TMC-125.. TMC-120，依非韦仑（）。DMP-450、洛维安（）×利托那韦（）、（包括）、洛匹那韦（）~沙奎那韦（）、茚地那韦（）、安普利那韦（）、磷酸安普利那韦、奈非那韦（）等，通常以摩尔比反映它们各自的活性和牛可用性通常这种相对于化合物的比例将从25：1到1：25定制，但可以更低，例如在细胞色素P450拮抗剂如利托那韦的情况下。

[0086] 本发明化合物的制备方法典型如下： [0087] 工艺」 [00881 中文说明] 7/72 Bei c00H Ya x a NCO heart.[0089] 龚2'阳∥30 （a） DPPA、Et3N、甲苯;（b）取代的2-氨基吡啶;（c） HC1水溶液，二氧六环;[0090] 副式（I.）化合物的取代2-吡啶异硫氰酸化合物，其中T为0（尿素）或S（硫脲），Re为（取代的）氧苯基或氧吡啶部分，或硫代。 -.砜或亚甲基类似物和 R3 是 H，如过程 1 所示。环丙烷转化为酰基叠氮化物并加热至120°C，诱导Curti我们重新排列，∥提供异氰酸酯2-工艺-1。Urea3 一级茎 1 是通过将异氰酸酯与相应的取代 2-氨基吡啶偶联得到的。例如，在步骤（c）中，异氰酸的水解帮助牛变成环丙胺4-过程1，然后与2-吡啶基异氰酸反应变成牛硫脲5-过程1。这种异硫氰酸酯组可以通过已知方法由2-氨基吡啶被任选环取代制备，例如用硫光气或硫代羰基二咪唑处理。因此，使用合适的氨基吡啶取代R3作为甲胺，即2-（N-甲基氨基）吡啶来制备式I的R3变体。

许多 2-氨基吡啶在市场上是可以买到的，而其他的则在文献中描述或很容易从那里衍生出来，例如工艺 2 中所示的那些。作为替代方法，具有T = S的化合物可以由对应于2-过程2A的异氰酸酯冷却或从胺3,3a-过程2和与RC（=s）R'连接的氨基-R2制备，两者在W（）9 3（） 3（） 22中都有描述。 [0091] 流 2A [00921 CN B 说明书 8/72 贝 R 』 齿 l R 2 』^/R1l 魏一 石 廉 /Br 至 rD / [OS，火 ∥ H EO，S] 迅 齿 R2 = O. 飞 N-O，， 寸 一， -f 成 LL' Ii a * 一 修正 』 l 游 /I h a u R 2 （=OR2> 寸 - a C （。A4H^Na lv l l day 3b. [S（=O）rj / 鸷

然后，在步骤（b）中，硝基在催化剂（如Pd或Raney）存在下，通常在大气压下，通过氢化被还原为胺。前驱体成为所需的 R。R2取代基的转化可以在还原步骤（b）之前在硝基-配合物2-过程1-2A-10中进行。在硫代烷基2-过程-2A的情况下，不同的氧化剂，如过氧化氢，在步骤（c）中将硫化物基团转化为S=（O）r，然后通过还原硝基生成5-过程-2A。硫代配合物3a--2A也可以在铜催化剂存在下直接通过偶联2-氨基-5-溴吡啶与硫醇1a工艺2A来制备，例如在150°C的DMF中与Cu或Cu I偶联，碱如K2C03，如步骤（d）。 [0095] 流中BNC H2 9 R23 [0097] （a）NH3、 EtOH、加热 ;[0098] 适用于制备5-取代甲基-2-氨基吡啶的TFA、H2S04如2B所示。甲基酮1-过程-2B与适当的R1和R2取代基或这些取代基前体（）在步骤（a）中与氨反应得到氯的交换，并生成氨基化合物2-过程2B。

然后在步骤（H）中将酮基还原为C，并3-工艺2B0[0099][0100]刮玲O：一“°CQ+琼乌尺47飞石库2丹R7如”张[0101]（a）乙基偶氮乙酸酯，催化剂，;(6）用色谱法，再用I 1 0H、H20、MeOH回流;（c） 用LiOH-H90-MeOH回流，然后进行色谱法;（d） RT .[0102] 通式（I.）化合物再回流用LiOH-H90-MeOH分别按照工艺3所示的方法制备。在该化合物中，T为0（尿素）或S（硫脲），R'和R2'分别为R1和R2，如果需要与常规羟基、羧基的氨基保护基团或常规合成的R/R2组成，R3为H，X为-D-CH2，且环丙基部分具有相关的构型[0103] CN B说明书10/72 Bei Y Basin / 纣 [0104] 铬丁1 1工艺1 3中的双键与偶氮乙酸B冷却=元循环反应（） 它由亚铜或铑 （∏） 制成，以帮助如 Cul。（CuOTf）2-苯和Rh2（OAc）4-丁烷，溶剂如二氯甲烷.1,2-二氯乙烷或氯仿催化。

该反应提供了乙酸乙酯在环丙基氨基甲酸酯2-3中的非对映异构体混合物，具有所有相关的顺式构型及其反式异构体3-3。在此阶段，可以通过柱层析法对顺式和非对映异构体进行分割，然后对分离的2-过程3进行水解，例如通过在甲醇化Li0∏水溶液中回流以获得所有顺式-环丙基羧酸4-流-13的外消旋混合物，如步骤（b）所述。作为一种选择，乙酸乙酯的非对映异构体混合物可以水解，并且可以在环丙基羧酸的混合物上进行分离，以提供分离的所有顺式异构体，如步骤（C）n步骤（d）包括顺式乙酸乙酯2-过程-3的分离，或者可以通过在较低温度下选择性水解反式-3-过程-3来完成， 例如，在室温下用甲醇NaOH水溶液处理。分离出的顺式乙酸乙酯然后可以通过常规方法水解生成环状羧酸4-1-3。所述方法概述在环丙基羧酸纤维历史中流秸秆1产尿素或硫脲5、一级秸秆-30、铬-1-工艺-3，通过工艺4.5和6所示的方法制备。 [0105] 尽管该过程3已被描述为D=0的变体，但显然以D=S-为主。S =0 ;S（=0）2 和 D=NR8 变体将有助于相应地处理。当R8为H时，氮用典型的常规仲胺保护基团进行保护，如Wets 2nd ed，Wiley NY 1991 n[0106]过程4[，，决定点OHA R6\成一“Yr Ask Xin t a plant a S..，rf a 1 1 'R5' Ya R5 plant 0j pen > [01081 （a） 3-溴丙炔， K2C03.丙酮;（八）[0109] 方法4描述了N，N-二乙烯苯胺或PEG-200,2250C的色氨酸的制备，所述铬基包括许多可从商业十烷中获得的二取代酚，例如那些在十烷环中的苯环的取代模式如下：R4和R7是卤化的;R4 和 R6 是卤化物;R5 和 R7 是卤化物; R4为卤化物;R7为Cl-3烷基羰基;R4是羟基，而R5是C1-3烷基羰基。

有用的二取代苯酚 1--4 在碱中的丙酮溶液（例如 K2C03 或 NaH 的 D-F）存在下与 3-溴丙炔基反应，导致卤化物的亲核取代，而牛醚-2-4。可以通过在N，N-单甲基苯胺或聚乙烯乙二醇中加热醚来完成闭环，得到苯胺3一级秸秆-40[0110] [01111 CN B说明书11/.1RS R a IJ -L }a shaku 5 Ya*。 b+:(jj4 0 {.J[0112] NaBH4， EtOH ;（b）对甲苯磺酸、甲苯回流; [0113] 流秆5描述了在秸秆3中用作起始原料的铬的制备，其制备自适当取代的色原酮，其易于从市售的色原酮中获得，例如R4至R7位置的那些是通过卤化或Cl-3烷氧基取代的色原酮获得的。通过合适的还原剂，如硼氢化钠，乙醇溶液将牛色马酮1 a-过程5中的羰基转化为相应的醇，并得到2-过程50，使醇与少量酸（如甲苯中的p-TsOH）回流，引起2-过程1-5脱水变成所需的铬酮1-过程1-30相应的处理将对其他D变化有用（） n 例如， 相应的2H-1苯并噻吩易从商业十（取代）硫中与氢化金等还原剂（如氢化铝锂）在有机溶剂（如醚）中反应制得，随后通过与酸如硫酸氢钾等回流脱水制得。

[0114] 流秆6 [armR6¥.HR6 奕√ '沸 Y/O 冯 R6 讽刺 ， 杰 联 v/O 齐 ， 张 力 （ 一 三 哭 双 真 ， < 一 b 一 一 双 从 < 尺 5 一 雅 解 释 R5 奕 雅 彦 R5 一 雅 温 “◇ R4 0R4 [01161 （a） 烯丙基溴，K9CO3，j酮;（b）、 NaH、 THF ;（c） C19 [ = CHPh、 ;（d） = CH2Br .DBU[油]]对于在启动秸秆3中用作起始原料的铬，由邻羟基苯甲醛通过取代制备，如启动秸秆6所示。Fight 1--6 在碱基（如 K3C03）存在的情况下与烯丙基溴化物反应，导致卤化物亲核取代牛醚 2-过程 6。 反应将醛基（基）转化为烯烃，得到3-过程-6。在步骤（c）中，通过用催化剂如钌配合物催化剂进行处理，一对末端双键可以发生分子内异位（）反应，从而产生牛色素。作为替代方案，1-工艺1-6可以直接环化如步骤d）中的图10[0118] 工艺1[01191 CN B说明书12/72JYL怡，TfO a d 江斌 11 - a l l 王' I b'砖英雅[01201 （a） Pd （0） 。DPPP， Et3N， （CH3） < = CH;（b） Pd （0）、丁基乙烯基醚~DMF;（c） Pd（0）、 Zn（CN） ？ 、DMF ;（d）NaOH~H20-。MeOH [01211 Pd（0）-催化 = 氟甲磺酸酯1--7的偶联导致二氟甲磺酰氧基的置换和R60中其他取代基的引入。

因此，工艺7提供了用于工艺3的合成中间体的制备方法，用牛加入尿素或硫脲5与氰基、乙炔基或cl-3烷基羰基-30[01221墨学成[CN B马『13/.. 2小cH^霉斑bxi3夏汁。O →. OP I O G∥ P O！G 加 ？踢。Latch MeO Rite O A Rc...Ori Yak ORaP { GD T BAT [01241 （a）BuLi/ZnC19， THF ;Pd （0Ac）9， BrCH = ; } [ 01251 （b）TsNHN = ; ~NEt fossa， [01261（c）Rh2（5-R）EPY）4， ABS 脱气二氯甲烷 [01271（d）309 HBr， AcOH [01281（e）Na0H， H70 [（f）NaOTT;Co2 ;I-PrI/DMSO 01291 [、 HC1 ;DEAD、 PPh3、 THF(g) [01311 (h) NaOH-.MeOH：H（10） [I r \ 1 7 Van .BBr3、 2.CH3CN 3.NaOH，水[01331 I r \ 1 .一个 7 风扇 .BuLi/ZnC19、 THF ;Pd(OAc）2.CPD 9 a 过程 a 83.琼斯试剂（铬酸、硫酸的丙酮溶液）[01341 为了化合物的方便路径，其中x是CH2-0，描绘了流柄8，其中Ra和Rh是可选的取代基R4-R7，如果需要，它们由常规保护基团适当保护，Rc是低级烷基酯。

苯酚1-工艺B，可任选地与甲基、MOM等保护基取代，在THF等溶剂中与BuLl等碱反应，通过加入氯化锌等转化为锌。 Pd（OAc）9等催化剂与低级烷基-顺式-3-卤代丙烯酸酯等活化丙烯酸酯一起加入， 如 BrCH=。将15 CN B描述的14/72 JYL反应混合物冷却，逐滴加入还原剂如DIBAL并淬火，得到2流秸秆-8。在溶剂如C、Cl2等中加入酰腙如乙醛氯化物（酸）、对甲苯磺酰腙和碱如N、N-二甲基苯胺等，再加入另一碱如Et3N等，得到3-工艺8。将反应产物溶解在优选的脱气溶剂中，如二氯甲烷等。加入手性催化剂如Rh9（5-R-MEPy）4（US，可从它们处获得或在它们处切割）等，以获得高对映体过量，如大于80，优选大于909 cc的4-过程-8n优选地，该化合物首先在二氯甲烷中与BBr3反应，然后加入乙腈， 加入反应混合物，最后加入氢氧化钠，得到6-工艺-8。

作为替代方法，该产品（4- A8）优选由亲电试剂（如HBr）在与酸（如AcOH等）结合的情况下开环。在酸性条件下，牛的自发闭环形成铬酮5流秸秆-80，当推导出NaOH等碱性条件时，铬酮再次悬停，形成铬酮环丙基羧酸6-8。作为替代方案，4-过程-8，例如，当苯酚的保护基团为MOM时，在D-Han 0和烷基酯7-过程8等溶剂中可以经历碱性条件如NaOI I二氧化碳和低水平烷基卤化物如PrI。在酸性条件下，例如在i PrOH/HC 1存在下，然后在DEAD存在下，牛的羟基保护基团和游离羟甲基部分的置换闭环;四氢呋喃（THF）等有机溶剂中的PPH3作为替代方法，采用聚合（）方法使化合物1一级茎a8与BuLi反应并转化为锌。在钯催化反应中，讣告与环丙基碘化物9-过程-8反应，与Jone S试剂反应后得到化合物4-过程-8。如程序1所述，该羧酸依次转化为升氰酸盐，随后转化为庚烯芳基脲或方程z的庚硬脂基硫脲。 [0135] 式z的R3变体因此使用适当的胺A取代（取代）吡啶（）或苯基氧吡啶制备，即将转换为甲基5-取代的2-（N-甲基氨基）吡啶衍生物。

[0136] 其中x是通过方法9制备的任选取代烷基化合物，方便地制备：[0137] 在[01381 I端7“c◇？a：°C◎ （ -R4 0R4 6H4 鱼 2 [0139] （a） NaBH4， EtOH ;（b）对甲苯磺酸、甲苯回流; [0140] 流秸秆9描述了用作起始原料的秸秆在1,2,3,4-四氢萘、茚满和类似物中的流动，从其R4至R7位由诸如卤化或C1-3烷氧基取代的单取代四氢萘制备。通过合适的还原剂如硼氢化钠在乙醇中，将1-四氢萘15-工艺9中的羰基转化为相应的醇，得到2-工艺9。使用少量酸，如p-TsOH使醇在甲苯中回流，引起2-工艺1-9脱水，得到所需的1,2,3,4-四氢萘1-工艺1-9。[0141] 尽管活性剂可以单独给药，但优选的是它部分作为药物制剂n存在，这样的制剂将包含上述定义的活性剂和任选的其他治疗组分以及一种或多种可接受的载体或赋形剂。载体必须是可以接受的，即适应制剂的其他组分，并且对接受者无害。

[0142] 尽管制剂包括那些适于直肠、鼻腔、局部（包括口腔或舌下含服）、阴道或胃肠道（包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内）给药的制剂，但优选的制剂是口服。制剂可以方便地以16 CN B 15/72 JYL剂型为单位储存，如片剂和缓释胶囊，并且可以使用制药领域众所周知的方法制备。 [0143] 这样的方法包括如上定义的将活性剂和载体关联起来的步骤。通常，制剂的制备方法是将活性剂与液体载体或细粉碎的固体载体（或两者）均匀紧密地混合，然后在需要时修整产品。本发明延伸到一种药物组合物的制备方法，该方法包括将式z或其药理学上可接受的化合物与药学上可接受的载体或培养基混合或结合。如果药物制剂的制备由药用赋形剂和活性成分的紧密混合物组成，则通常优选使用性质非碱性的赋形剂，即酸性或中性。在本发明中，适于口服给药的制剂可以作为分离单元存在，例如每个胶囊、压片或片剂含有预定量活性剂;作为粉末或颗粒;在水性或非水性液体或悬浮液中作为活性剂;或作为水包水液体乳剂或汕头市水包液体乳液和作为高剂量果汁输液剂（推注）等。

[0144] 關十适用于口服缠绕剂（如片剂和胶囊剂），该术语适用于载体的实例包括如常见赋形剂如粘合剂如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮（）、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素~蔗糖和粉;米粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢钙、氯化钠、海藻酸等填充剂和载体;以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钠等金硬脂酸酯、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、硅油（）、滑石蜡、油和胶体二氧化硅等。也可以使用薄荷、冬青山~樱桃等调味剂。添加着色剂以使剂型易于区分可能是值得的。片剂也可以使用本领域已知的方法进行包衣。 [0145] 片剂是可选的，将一种或多种附加成分压制成制或模塑以制备。压片是通过在合适的机器中将自由流动形式的活性剂（例如粉末或颗粒）与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂~防腐剂，表面活性剂或分散剂一起压制而制备的。模塑片剂可以通过在合适的机器中用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物混合物来制备，片剂可以选择性地包衣或划痕和配制，以提供活性剂的持续或受控释放。

[0146] 其它适于口服给药的制剂包括包含在芳香族基质中的活性剂，通常是糖锭剂中的蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶;活性剂由惰性基质组成，例如明胶和尼科斯，或蔗糖和阿拉伯树胶中的锭剂; 以及将活性剂包含在适合漱口剂的液体载体中。 [0147] 具体实施方式[0148] 本发明的各个方面现在仅通过引用来概述以下非限制性实施例的图示。 [0149] 实施例1[0150] N-I（is，laR，7bR）-4,7-二氟-1，ia，2,7b-四氢环丙烷和[cli 1-1-yl]-N'a[5-（4-（磺酰胺基）苯氧基）-2-叶L-]脲[01521<宜莲]，'O-<'食物涟漪1I[嘈杂/^\No/∥\#NK0 [0153] 向4-羟基（N-叔丁基）苯磺酰胺（3. 01 g， 13. 2mmol）的DMF（48m1）溶液中加入碳酸铯（5. 67g， 17. 4mmo1），接着加入5-溴-2硝基吡啶（2. 36g，ii. 6mmol）和CN B描述的混合物16/72 JYL在50°C下搅拌12小时。

将悬浮液过滤并蒸发溶剂，然后在饱和NaHCO、水溶液和二氯甲烷之间提取残留物。将有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。用硅胶柱层析法（0-1/2-19 Et0II/二氯甲烷梯度）纯化产牛混合物，得到3.47g物质，其中约70%为标题化合物（LC-MS，API-ES孔352.4;计算值351.38）和约30%的2-（4-（N-叔丁基磺酰基）苯氧基）-5-溴作为副产物（LC-MS，API-ES+：386.3;计算值385.24）。 [01541 1H-NMR（CDCI3）：8. 37 （d， 1H） ， 8. 31 （d， 1H） ， 7. 98 （d， 2H） ， 7. 54 （dd， 1H） ， 7. 20 （d， 2H）， 4. 51 （s 1H） ， 1. 28 （s， 9H）. [0155] b）5-（4-（N-叔丁基磺酰胺基）苯氧基）-2-吡啶酰胺[0156]H仄>/O“”头NK0[0157] 将在实施例中得到的产物LA混合物（3.47g）溶于丁基乙醇（70m1）和乙酸乙酯（18m1）。

然后加入10%钯炭（680mg），在常压氢气压下干燥黑色悬浮液，搅拌加氢11/2小时。过滤掉催化剂并蒸发滤液。将硅胶柱层析得到的残余物（0-109 Et0H/二氯甲烷梯度）纯化，得到2.标题化合物42克（两步产率为579）O（LCMS，API-ES：322.0; 凯克。320. 41） [01581 1H-NMR （d6-DMS0） ：7. 77（d， 1H），7. 73 （d，2H） ，7. 20 （dd， 1H） ，7. 39 （s， 1H） ，7. 25 （dd， 1H），6.99 （d，2H），6.50 （d，1H），5.97（br， s 1H），1.06（s，9HY [0159] c）N-[（1S， 1aR，7bR）-4,7-2氟-1，la，7b-四氢环丙烷和“C]苯并吡喃-1-基]-N'-5-（4-（N-叔丁基磺酰氨基）苯氧基）-2-吡啶基丁基脲 [0160]¤热〉¤KO [01611]将按W0 02/（iS， 1aI，7hS4,7-二氟，Ia，2,7h-四氢环丙烷[C]色烯-1单羧酸（68mg，0.），5-（4-（N-叔丁基磺酰胺基）苯氧基）-2-叶达吉定胺（109mg，0.0.）和=乙胺（471,1,0.）在无水甲苯（2m1）中混合，并引入氩气气氛。

然后加入DPPA（74g 1,0.），将反应溶液在110°C下搅拌3小时。反应混合物通过二氯甲烷和5%柠檬酸之间的萃取进行后处理，然后用饱和水溶液进行萃取。硅胶柱层析法（1-29-s Et0H/二氯甲烷梯度）得该物质143 mg，再用制备型TLC色谱法（1091 Me0H/CHC1，）纯化，最终得白粉木等纯品100 mg（产率61 9）。（LC-MS， API-ES+： 545. 0; 计算值 544. 48）。 [01621 （CDC1，） ：9. 29 （小时， 111） ， 7. 85 （d， 211） ， 7. 64（d， 111） ， 7. 62 （s， 111） ， 7. 29 （dd， 1H），6. 96 （d，2H），6. 79 （d tr， 1H），6. 70（d， 1H），6. 59（d tr， 1H），4. 52 （s， 1h），4. 47 （dd， 1h）， 4. 33 （dd， 1h） ， 3. 79 （q， 1H） ， 2.62 （LR， 1H） ， 1.98 （米， 1H）， 1.26（秒，9H）。

18 CN B 描述 17/72 Bei [01631 d）N-[（1S， 1aR，7bR）-4,7-二氟-1， ia，2,7b-四氧环丙烷和[c1- 1-1-N'-5-（4-（磺酰胺基）苯氧基）-2-二]脲[热D°CO [0165]将U水N-Il（15,1aR，7bR）-4,7-二氟-1，la，2,7b-四氢环烷烃和[C]色En-i-mono]-N'-one[5-（4-（N-叔丁基磺酰基酰胺）苯氧基）-2-吡啶基]脲（36mg， 0.） 溶于1%=氟甲磺酸/乙腈溶液（5.8m1），在室温下搅拌反应溶液30分钟。乙腈通过与少量吡啶的淬灭反应和蒸发去除。后处理是通过在二氯甲烷水溶液和饱和NaT IC03之间萃取进行的。有机相经硫酸钠干燥蒸发。硅胶柱层析法（1-49 Et0H