Tianyu Zheng 等科学家研发非共价有机双螺旋框架催化不对称[6 + 4]环加成反应

Tianyu Zheng 等科学家研发非共价有机双螺旋框架催化不对称[6 + 4]环加成反应

固体非共价有机双螺旋骨架催化不对称[6+4]环加成

Zheng, Nils Nö, Wang, , , List. 立体-螺旋 [6 + 4] . 2024, 385,765-770。

虽然 [4+2] 环加合物是化学家合成武器库中最强大的工具之一，但控制 [6+4] 环加合物的反应性和选择性已被证明极具挑战性。这种转化，特别是如果与简单的烃底物兼容，最终可能为高价值和难以捉摸的 10 元环提供一种通用方法。本文作者报告说，高酸性和受限的咪胺二磷脂催化剂在均相条件下无法催化该反应。然而，值得注意的是，它们可以自发沉淀出一种不溶性、双螺旋、非共价有机骨架，该骨架可作为简单二烯与 的 [6+4] 环加成反应的独特反应性和立体选择性催化剂。

不对称环加成是化学合成中的一类强大转化，它使化学家能够以高度原子经济性和立体选择性的方式从简单前体合成复杂的环状分子。尽管不对称（3 + 2）环加成尤其是[4 + 2]环加成已经得到了广泛的研究，但不对称高阶环加成的探索仍处于起步阶段。2,4,6-环庚-1-酮（）的不对称[6 + 4]环加成尤其如此，这对于生成以其他方式难以获得的对映体富集的10元环体系至关重要。这些障碍主要源于不利的熵效应和次优的超选择性，导致不理想的六元环和七元环。此外，结构简单的对映选择性对不对称催化提出了巨大挑战。事实上，Rigby 等人开发的第一个催化不对称 [6 + 4] 环加成反应受益于分子内构象偏差，提供了良好的产率和中等的对映选择性 [70:30 对映体比 (er)]（图 1A）。最近，Jø 及其同事介绍了一个分子间 [6 + 4] 环加成反应的例子，该反应以活化的环戊酮衍生的二胺为原料，以 51% 的产率和出色的对映选择性（er 97.5:2.5）获得了产品。考虑到传统不对称布朗斯台德和路易斯酸催化所面临的挑战，类酶催化剂的开发为高级酸催化剂提供了一种有前途的新方法。

我们小组引入了一类受限、高酸性手性布朗斯台德酸，即咪胺二亚磷酰胺 (IDPis)，它们能够与无电子二烯进行有效的立体控制 [4+2] 环加成反应。认识到不对称高阶环加成的障碍，我们热衷于利用 IDPi 催化的独特性质来解决反应性和选择性问题。具体来说，我们对不对称 [6+4] 环加成反应感兴趣，因为 6π 电子环多烯与简单二烯的反应性配体，并设想 IDPi 催化剂的高酸性将通过还原质子 LUMO（最低未占据分子轨道）实现反应性配体的批量活化。此外，我们推断 IDPi 催化剂的受限手性微环境对于实现对立体和近端选择性的高度控制至关重要。这种典型的外切选择性 [6+4] 底物环加成反应可实现催化不对称获取之前无法获取的双环 [4.4.1] 骨架，而这些骨架是多种生物活性天然产物不可或缺的部分。令人失望的是，我们最初对均相催化设计的所有尝试都失败了，而且通常观察到反应性较差且无选择性。然而，值得注意的是，我们发现并报道了一种自发自组装双螺旋非共价有机骨架 (NCOF)，它具有多种非共价相互作用，例如 CH-π、π-π 和非经典氢键，可异相催化简单二烯的高立体选择性 [6 + 4] 环加成反应。

首先，作者选取化合物1和(E)-戊-1,3-二烯化合物2a作为模型底物，在不同的IDPi催化剂下进行反应（图2a）。出乎意料的是，在作者的初步筛选中，大多数可溶性IDPis无法有效催化这一转化，从而得到了对映体性差、渗透性差的[6+4]环加合物3a。以异丙醇（i-PrOH）为溶剂，IDPi化合物5a为溶剂，主要产物为[4+2]环加合物4和4'[7:93区域异构体比（rr）]，而得到的[6+4]环加合物3a的er为49:51，仅为所需量的0.3%。与此形成鲜明对比的是，将 IDPi 化合物 5b 与化合物 1 混合后立即生成黄色沉淀，表现出显著的催化活性，产物 3a 的产率为 99%，er 为 98:2，非对映体比 (dr) > 95:5，rr > 95:5。重结晶后，固体的单晶 X 射线衍射 (SC-XRD) 分析揭示了化合物 1、水和 IDPi 化合物 5b 之间的相互作用，其形式为具有纳米多孔结构的 NCOF（图 2B）。孔隙中含有无序的溶剂分子（每个晶胞 32 个水分子）并且无法完全精制。为此，使用了溶剂掩蔽。所得结构包含体积为 4278.32 Å3 的溶剂可溶空隙，形成尺寸为 19.923 Å×13.367 Å 的微椭圆孔。这些空隙的尺寸使得各种小分子，例如化合物1、二烯化合物2和反应产物能够到达或从活性中心释放出来。从侧面看，这种手性非共价框架以螺旋形状组装（图2B，右，空间群P64，编号172）。与通过氢键组装的DNA双螺旋不同，由此产生的双螺旋通过多个CH-π相互作用相互连接。为了确定沉淀物的相并将其与复合物的结构联系起来，记录了粉末X射线衍射图（PXRD）。基于NCOF的SC-XRD结构模拟的PXRD图与实验数据一致。

在分子水平上，NCOF 结构由质子化化合物 1 位于 IDPi 阴离子化合物 5b 周围的水基氢键网络中组成。作者进行了分析以揭示自发组装的分子起源（图 2C）。与化合物 5b：化合物 1 的 1:1 复合物相比，作者选择 2:2 复合物作为整体 NCOF 结构的代表。图 2C 显示，羟基硝酸根离子与第二个 IDPi 片段的 1,1'-双-2-萘酚 (BINOL) 亚基之间的 π-π 相互作用可能是聚集的可能原因之一。此外，埋藏体积分析表明 2:2 复合物比 1:1 结构更受限制，这可以解释在 [6 + 4] 环加成中观察到的极高的立体选择性和全选择性。特别是第二个 IDPi 化合物 5b 在屏蔽羟基阳离子的西北象限中起着关键作用，而在 1:1 复合物中羟基阳离子几乎不受屏蔽。

近年来，具有配位键或共价键的手性骨架，包括手性金属有机骨架 (MOF) 和手性共价有机骨架 (COF)，已成为不对称催化的工具。大多数 MOF 和 COF 的主要设计原理是将均相不对称催化剂的催化功能组转移到异质骨架中。结果是几乎惰性的支架骨架，可稳定靠近结构的大量反应中心。因此，均相不对称催化剂转化为异质催化剂通常会导致可比且已知的反应性。相比之下，我们新发现的手性 NCOF 本身的组装会产生观察到的反应性，而在均相条件下则不存在这种反应性。我们的 NCOF 与以前的系统相比的另一个不同之处在于，可以通过将单个反应中间体（均相条件下存在的 1:1 加合物）组装到 NCOF 中来创建更受限的反应微环境。因此，反应性和选择性显著提高。与现有技术不同，除共价键或配位键外，多种非共价相互作用共同作用，形成稳定、具有催化能力的手性 NCOF。

在确定了这种不对称 [6 + 4] 环加成反应中的催化活性物质后，作者选择使用各种二烯化合物 2 系统地研究底物范围（图 3）。作者发现这些反应以良好的产率（67-99%）、近似的选择性（10:1 至 >95:5 rr）、非对映选择性（>95:5 dr）和对映选择性（93:7 至 >99.5:0.5 er）提供了产物 3a-3j。特别值得注意的是含杂原子的二烯转化为产物 3c 和 3d（分别为 99.5:0.5 er 和 >99.5:0.5 er），它们可以进一步改性。通过比较计算和实验的圆二色光谱来确定化合物 3a 的绝对构型。由于 NCOF 溶解性差，因此进行了回收实验。反应完成后，通过引入新的催化量的NCOF可以立即再生NCOF，然后通过简单的过滤过程回收。回收的NCOF至少可保持其催化性能五个循环。

受晶体学分析中有趣观察结果的启发，我们试图揭示这种 NCOF 组装背后的催化机制。考虑到均相和非均相条件下结果的明显差异，结合 NCOF 的固态结构，我们假设这种不对称 [6 + 4] 环加成反应可能通过非共价有机骨架催化进行。首先，我们通过 1H 和 31P 核磁共振 (NMR) 光谱研究了反应混合物的等分试样（图 4A）。

在 i-PrOH-d8 中以 1:1 的比例混合化合物 1 和 IDPi 化合物 5b 后，1H 和 31P NMR 光谱中的信号消失，这强烈支持了我们的假设，即化合物 1 与催化剂反应后会自发形成 NCOF。稀二氯甲烷溶液中的标准反应进一步证实了这一点。在这些均相条件下，我们仅能分离出微量的所需产物 3a，且对映选择性较低（er 为 66:34）。这一观察结果与我们的埋藏体积分析结果非常吻合（参见图 2C 进行比较），假设催化剂均相条件下的反应是一级反应，类似于 IDPis 催化的类似转化。还对乙腈 (MeCN) 中结构无偏但非常强的布朗斯台德酸双 (HNTf2) [pKa = 0.3] 进行了对照实验，其中 Ka 是酸解离常数。在 i-PrOH 中，化合物 5b 的 pKa 最有可能在 2.0 和 4.5 之间。24 小时后，检测到的所需 [6 + 4] 环加合物不到 1%。

众所周知，手性物质在同手性和异手性聚集体中的结晶倾向可能有所不同。鉴于 NMR 分析支持 NCOF 直接沉淀（图 4A），我们假设在我们的案例中，形成同手性聚集体的强烈倾向可能在起作用。羟基离子与另一个 IDPi 片段的 BINOL 片段之间的强非共价相互作用支持了这一结论，这种相互作用可能高度依赖于 BINOL 主链的绝对构型。因此，我们研究了产品相对于催化剂的对映体过量可能引起的非线性效应。以 10 种不同对映体纯度制备的 IDPi 化合物 5b 用于催化二烯 2a 与化合物 1 的 [6 + 4] 环加成（图 4C）。值得注意的是，我们能够观察到非常明显的正非线性效应，在 IDPi 化合物 5b（er 为 57:43）的按比例混合物催化的反应中，产物 3a 的 er 为 96.5:3.5。鉴于 NCOF 的局限性，当使用具有不同空间要求的取代基的二烯 2 时，可以预期会产生强烈的尺寸排斥效应。因此，作者使用了 (E)-戊-1,3-二烯 2a 和 (E)-庚-1,3-二烯 2k（各 10.0 当量）的混合物来与 IDPi 化合物 5b 催化的化合物 1 竞争。正如预期，室温下反应24小时后，化合物1完全转化为产物3a，作为唯一的产物，产率为98%，转化率为98：2。没有观察到对应于[6 + 4]或[4 + 2]环加成化合物2k的异构体。

为了进一步了解反应是否发生在NCOF的孔隙中，作者进行了对照实验（图4E）。在催化和化学计量NCOF存在下，重结晶和单晶NCOF的反应速率略快于原位形成的NCOF。这表明底物可能迁移到NCOF中发生反应。否则，由于结晶和原位形成的NCOF的尺寸差异，在SEM图像中会观察到明显的速率差异。此外，一定量的NCOF（复合IDPi化合物5b和1）可以完全转化为化合物3a，表明部分NCOF可能在反应过程中分解。

为了深入了解 [6 + 4] 环加成反应的同步性，作者测量了天然丰度下 13C 的动力学同位素效应。C2 处的相对 13C 组成为 1.000。在 C7 处，可以观察到显著的 13C 动力学同位素效应 (KIE) 1.035，表明二烯 2 逐步添加到高度活跃的羟基丙酸根离子中。在此初始步骤之后，新生成的烯醇盐环化为所得的烯丙基阳离子。作者能够在计算机中重现 2:2（化合物 1:化合物 5b）复合物的晶体结构，并在势能表面上找到对应于二烯 2a 的 exo-[6 + 4] 过渡态，但不对应于 1:1 复合物。使用此过渡态作为平台，预测 C7 处 [6 + 4] 环加成反应的 13C KIE 为 1.035。

基于这些机理研究，作者提出了一种可能的机理循环。当化合物 1 和 IDPi 化合物 5b 在乙醇溶剂中混合时，NCOF 自发组装并沉淀。随后，二烯化合物 2 进入 NCOF 的纳米孔，随后立即与骨架内的羟基丙酸根离子发生反应。考虑到化合物 1 和环加合物 3 的碱性及其在高度受限的骨架内的不同空间要求，手性 NCOF 似乎经历了自修复过程，即用溶液中的新化合物 1 替换环加合物 3 或再生分解的 NCOF，从而确保在多次转化过程中的高选择性。作者实验室正在进行详细的机理研究。

作者认为，类似的非共价相互作用也可以被其他催化剂与其他底物和其他化学过程所适应。因此，这种以底物为模板的 NCOF 可以解决具有挑战性的不对称反应，有可能克服均相催化的现有局限性。沿着这些方向的研究不仅可以为开发不同类型的 NCOF 铺平道路，还可以以互补的方式大大提高现有不对称均相催化剂的催化效率。