[3+2]环加成反应与 Pauson-Khand 反应：微反应系统中的创新与应用

[3+2]环加成反应与 Pauson-Khand 反应：微反应系统中的创新与应用

03

五元环

3.1

碳环化合物：[3+2]环加成反应

更高的产率和生产效率：以异戊烯和甲基苯乙烯的[3+2]环加成反应为例，作者比较了微反应器与间歇反应器中的生产过程。

图 8. [3+2] 环加成生成环戊烷

在微反应体系中使用固体酸负载催化剂（-24）代替传统的硫酸水溶液，取得了更高的产率，与釜式生产相比，生产效率提高了5倍。

3.2

碳环化合物的反应：-Khand反应

安全、稳定、可扩展： - Khand反应是炔烃、烯烃和一氧化碳的[2+2+1]环加成反应，生成环戊烯酮。

图 9. Khand 流动化学反应总体设置图

实验团队采用炔烃与六羰基钴的络合物，通过质量流量计将一氧化碳引入高温不锈钢盘管中，取得了良好的收率，该工艺还被放大到克级，证明了该工艺的稳定性和可扩展性。

与间歇生产工艺相比，该连续流工艺是一种快速、可扩展的合成方法，且一氧化碳的使用更安全、可控。

3.3

氮杂环：反应

案例一：20世纪60年代报道的1,3-偶极环加成反应，目前已得到长足的发展，该反应具有热失控和延迟放热的特点，尤其对于含氮偶极子，特别适合采用连续流动法。

在流动微反应器中，不稳定的偶氮甲碱叶立德和偶极单体可以生成具有单个氮原子的五元环。

图 10. 使用均相 TFA 进行环加成反应得到硝基吡咯烷酮

Ley 团队使用 TFA 或来生成反应性偶极子，并通过金属支撑固定床以良好的产量获得了最终产品。

案例2：CuAAC凭借其出色的兼容性，成为点击化学的最佳定义，并为三唑化学的惊人应用铺平了道路。

Organ 和团队报告了一种三步完全连续的重氮化、叠氮化和 [3+2] 偶极环加成过程。

图 11. 苯胺的均质 CuAAC

在最后一步，作者研究了 CuAAC 与几种炔烃的反应以及与丙二腈或 1,3-环己二酮作为共加合物的 [3+2] 环加成反应。在停留时间内合成了一组 21 种不同的三唑，产率良好至极佳。

3.5

含氧五元环

及其同事报道了一种分子间羰基叶立德环加成反应，可以更高产率地生成双环呋喃。

图 12. 双环呋喃骨架的多相对映选择性环加成反应

2-重氮-3,6-二酮酯与苯乙烯发生环加成反应，高产率、高选择性（97%ee）得到相应产物，低产率69%。

04

六元环

4.1

Diels-Alder反应

连续流比批量生产过程快 3 倍：Diels-Alder 反应无疑是有机化学中最强大的转化之一，是许多天然产物、API 和农用化学品合成的关键步骤。

连续流技术中工艺参数的强化导致了Diels-Alder反应的扩展。

图 13. 异构二烯与马来酸酐的狄尔斯-阿尔德反应

Ley 等人采用流动反应器在 60°C 下进行异构二烯与马来酸酐的狄尔斯-阿尔德反应，在 2.73 g/min 的流速下实现 93% 的转化率和 98% 的产率，比釜式生产工艺快 3 倍。

此外，还有与同事合作采用流动反应器，进行一系列的-反应、酰化、热促进消除、Diels-Alder环加成反应，得到所需的环己烯，产量为23g/h。

实验结论

Gema Domínguez教授团队总结了连续流反应器技术研究领域的最新进展，特别是在三元环至四元环环加成反应中的应用：

环加成挑战：

环加成反应是构建碳环和杂环最常用的方法之一，但由于使用危险试剂以及有气体的参与或产生，该反应通常产率较低且难以扩大规模。

连续流技术优势：

环加成反应的性能在连续流技术的帮助下得到了显著的提高：

参考：

, 2020,13(19):.DOI:10.1002/cssc..

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