光/镍协同催化：羧酸衍生物间高选择性自由基-自由基交叉偶联反应

光/镍协同催化：羧酸衍生物间高选择性自由基-自由基交叉偶联反应

介绍

南京大学谢进研究组报道了一种在光/镍协同催化下羧酸及其衍生物（NHPI酯）的高选择性自由基-自由基交叉偶联反应。该反应为从市售羧酸合成复杂酮类及含有全碳季碳中心的分子提供了一条实用路线。同时，该策略表现出良好的底物普适性和优异的功能基团耐受性，为在温和条件下构筑C(sp2)-C(sp3)或C(sp3)-C(sp3)提供了新方法。

文本

在过去的几十年中，自由基-自由基交叉偶联反应作为一种高效构建化学键的直接途径，受到了研究者的广泛关注。然而由于该反应过程受扩散控制，通常存在两种自偶联产物和交叉偶联产物。传统的两种自由基之间的选择性交叉偶联是基于“稳态自由基效应”，即瞬态自由基与稳态自由基之间的动力学效应。这需要对两种自由基前体进行合理的结构设计和选择，才能实现高选择性的自由基交叉偶联，从而限制了其在实际合成中的应用。 Plus - 科学家创业伙伴，欢迎下载 Plus APP关注。

近年来，金属/光氧化还原催化为新型自由基化学的发展提供了绝佳的机会，使自由基物种能够参与非传统的交叉偶联反应。例如，这种共催化体系已成功实现了自由基与有机金属试剂、芳基卤化物和 N-亲核试剂的选择性交叉偶联（图 1b）。然而，通过金属/光氧化还原共催化策略实现两种不同自由基之间的选择性交叉偶联仍未得到充分探索。主要挑战来自 (1) 成功实现金属中心对两个自由基的顺序捕获和 (2) 抑制反应过程中扩散控制的自偶联的竞争途径。

南京大学谢进课题组长期致力于羧酸化合物高效转化的研究（Nat. .2018, 9, 3517; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 312-316; Nat. .2021, 12, 4637; Nat. .2020, 11, 3312; CCS Chem.2021, 3, 2581-2593; Chem. Sci.2021, 12, 5505-5510; Nat. .2022, 13, 10; Nat. .2022, 13, 2432; Chin. J. Catal.2023, 50, 215-221.）。 研究团队在前期对羧酸化合物光氧化还原催化脱氧脱羧研究的基础上，利用过渡金属镍依次捕获光氧化还原过程中产生的两个自由基，突破了传统“稳态自由基效应”调控自由基-自由基偶联底物设计的局限性，实现了羧酸化合物间高选择性自由基交叉偶联构建CC键。

图 1. 研究背景和响应设计

首先，作者选取市售的4-甲基苯甲酸（1a）和环己烷羧酸NHPI酯（2a）作为模型底物，开始条件筛选，最佳条件为：1 mol%PC-1为光催化剂，5 mol%Ni(DME)Cl2为金属催化剂，5 mol%三吡啶为配体，2.0当量Ph3P为O转移试剂，0.4当量KHCO3为碱，丙酮/乙腈（1:1，0.05 M）混合溶剂。在最佳条件下，反应得到目标产物酮（3），分离产率为71%。与三齿配体L1相比，双齿配体（L2-4）的反应产率较低。作者认为，L1可能能够与金属催化剂形成稳定的三配位Ni中间体，从而阻止Ph3P与Ni竞争配位。 使用乙腈或N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂会降低反应产率。当使用1.0当量的1a和1.0当量的2a时，产率降低至55%。当使用2.0当量的2a时，反应产率仅为29%。其他光催化剂，如4-CzIPN和[Ir(ppy)]PF6，被证明在此转化中效率相对较低。在没有光催化剂PC-1、Ph3P或镍催化剂的情况下，没有检测到或检测到痕量产物。

[a] : (1 mol%), Ni(DME)Cl2 (5 mol%), L1 (5 mol%), 1a (0.3 mmol), 2a (0.1 mmol), Ph3P (2.0 当量), KHCO3 (0.4 当量), /MeCN (2 mL, v/v = 1:1, 0.05 M), 蓝色 LED, , 12 小时。[b] 通过气相色谱 (GC) 测定。DMF = N, N-, nd = not , DME = 1,2-。

图2. 反应条件优化

图 3. 芳基甲酸侧的底物扩展

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了仔细的探索。首先，作者在5 mmol规模上研究了模板反应，以73%的分离产率得到了产物（3）。在最佳条件下，带有给电子取代基的芳基羧酸（-OMe，-SMe，-OBn，-NHBoc，-tBu）可以得到良好至极优产率的交叉偶联产物（4-8）。对位带有卤素（9，10）、三氟甲氧基（11）、酯（12）或三氟甲基（13）的缺电子芳基羧酸也能顺利进行偶联反应。一系列有用的功能基团，例如硼酯（14）、醛（15）、缩醛（17）、氰基（18）等活性功能基团在最佳反应条件下也能很好地兼容。含有活性羟基的底物（19）在反应过程中也被完全保留，表明该策略具有良好的功能基团耐受性。 芳基羧酸邻位上存在立体基团不会影响产物的产率，部分多取代芳基羧酸也能顺利反应得到目标酮化合物（22-26），产率为47%-84%。例如，合成有用的多氟芳香结构底物可以47%的产率得到产物（23）。此外，含有噻吩或吡啶杂环的芳基羧酸也适合这种脱氧烷基化策略，可以中等产率得到交叉偶联产物（28-31）。但只有芳香族羧酸才适合这种酰烷基化偶联反应。3-苯基丙酸等脂肪族羧酸无法顺利转化，这可能是由于反应中的竞争性脱羧过程抑制了烷基羧酸的脱氧酰化。

图 4. NHPI 酯基侧的底物扩增

随后，对NHPI酯类的底物适用范围进行了研究，结果总结在图4中。由市售羧酸一步合成的NHPI酯类非常适合此反应，可以中等到良好的分离产率得到多种酮化合物。例如，各种脂肪链的NHPI酯类都可以以59%-67%的产率得到酮产物（32-38）。该反应还可以以中等产率得到合成上重要的1,5-二羰基化合物（39）。一些含有功能团的NHPI酯类如合成呋喃（42）、氯（44）和末端烯烃（46）也可以顺利进行反应。极性NH键（48,50），尤其是天然氨基酸（51），在反应中可以很好地兼容。一些常见的药效团，如四氢吡喃（52）和哌啶（53），不影响反应产率。 其他富碳环结构，如环己烯（55）、环己酮（56）和4,4-二氟环己烷（57）等在反应中也表现出良好的相容性。当以NHPI三甲基乙酸酯为自由基前体时，无法得到交叉偶联产物，而是得到芳香甲酸自偶联产物苯甲因衍生物。文章认为，空间位阻较大的叔碳自由基难以与金属镍催化剂发生自由基氧化加成反应。作者进一步将此方法应用于复杂生物活性分子和天然羧酸衍生物的后修饰，构建了一系列结构复杂的酮类化合物。例如，在标准反应条件下，以麦考酚酸或胆酸NHPI酯与对甲基苯甲酸为底物，反应得到目标产物（63）和（64），收率分别为58%和78%。 含有生物活性分子的苯甲酸衍生物（65、66）也非常适合该反应。

图5.脱羧烷基化反应底物扩展

值得注意的是，传统的构建C(sp3)−C(sp3)键的方法通常受限于起始材料的普遍性和稳定性。研究团队发现，不添加三苯基膦，以烷基羧酸为底物，可以实现两种羧酸化合物之间的双重脱羧交叉偶联，构建C(sp3)−C(sp3)键（图5）。以1-(4-甲氧基)-1-环丙烷羧酸为底物时，可以一步轻松合成含有全碳季碳中心的化合物（68-71）。无论是一级烷基还是二级烷基羧酸，都可以很好地进行该C(sp3)−C(sp3)偶联反应，以中等至良好的产率获得产物（72-77）。一些药物分子如吲哚美辛和瑞格列奈前体也适合进行该反应，得到后修饰产物（78,79）。

图 6. 机理研究

最后，研究团队进行了一系列对照实验，确认了关键反应中间体和反应途径。通过电子顺磁共振实验成功捕获了烷基自由基和酰基自由基（图6a）。自由基钟实验发现环丙基乙酸NHIP酯在反应过程中经历了自由基开环过程，表明NHPI酯在反应过程中经历了自由基过程（图6b）。值得注意的是，在没有金属催化剂镍的情况下，随着1,1-二苯乙烯的加入，作者成功分离了两种自由基同时发生的自由基加成产物，进一步证实了反应过程中存在酰基自由基和烷基自由基（图6c）。同时，荧光猝灭实验表明NHPI酯与激发态光敏剂之间的氧化猝灭是光催化循环的起始步骤。这些结果强烈排除了底物NHPI酯与金属催化剂镍之间发生氧化加成的可能性。

图 7. 提出的可能反应机理

基于以上机理研究实验，作者提出了镍/光氧化还原共催化自由基-自由基交叉偶联的可能机理。蓝光LED辐照[Ir(dF(CF3)ppy)2()]PF6生成激发态光催化剂[Ir]*，与NHPI酯发生单电子转移过程生成烷基自由基86/94并氧化[IrIV]。随后，Ph3P或脂肪羧酸将[IrIV]还原为初始光催化剂并通过脱氧或脱羧生成酰基/烷基自由基89/93。86/94烷基自由基和89/93酰基/烷基自由基依次被Ni(I)催化剂捕获生成Ni(III)中间体，高价态的Ni(III)中间体发生还原消除得到产物(3)/(68)和Ni(I)催化剂。

总结

南京大学谢进课题组报道了在光/镍协同催化下羧酸及其衍生物（NHPI酯）的选择性自由基-自由基交叉偶联反应。该反应为从市售羧酸合成具有全碳季碳中心的复杂酮化合物和分子提供了一条实用路线。同时，该策略表现出良好的底物普适性和优异的功能团耐受性，为温和条件下C(sp2)-C(sp3)或C(sp3)-C(sp3)的构建提供了新方法。这一发现将有助于研究人员进一步探索不同自由基间选择性交叉偶联的新方法。朱成建教授、李伟鹏助理教授、谢进教授为论文通讯作者，南京大学2021级博士生凌波为论文第一作者。

谢晋研究组简介

谢进教授，化学/化工专业博士生导师，教育部长江学者特聘教授。2017年7月加入南京大学化工学院、配位化学国家重点实验室开展独立科研工作，2017年至2019年任副教授，2019年晋升为教授。曾获教育部长江学者奖励计划特聘教授（2023年）、国家自然科学基金优秀青年基金（2021年）、江苏省杰出青年基金（2019年）、江苏省双创人才计划（2019年）、中组部第十四批海外高层次人才计划（2017年）。研究方向为金属有机化学、自由基化学、战略有机新材料。 他通过发展和创新分子构建新概念和策略，解决跨学科科学领域的重大挑战。目前已在Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Acc. Chem. Res.、Nat. Chem.、Nat. Catal.、Nat. Synth.、Chem、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. .等国际知名学术期刊发表论文百余篇，他引7000余次；申请专利23项，已授权1项国际专利，获得中国专利18项。研究成果多次被Nat. Catal.、、等期刊重点介绍。Angew. Chem.在《》专栏中对人物进行了专访(,59,21277)。目前受邀担任国际学术期刊Gold and in的副主编； 中国科学院、《合成化学》、《有机化学》等期刊（青年）编委。

文献详情：

- CC 来自带有酸的。

凌博、姚、白、翟心怡、朱*、李* 和谢瑾*

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63,