纳米酶在肿瘤治疗中的应用潜力与挑战

纳米酶在肿瘤治疗中的应用潜力与挑战

纳米酶是一种能在生理或低温/高温条件下催化酶底物的新型催化剂，可替代天然酶服务于人类健康。纳米酶的独特性，使其比天然酶更稳定、可控、多功能、易于大规模生产等特点，使纳米酶如今已发展成为一门新兴的交叉学科，其应用研究也从体外诊断发展到体内催化治疗。

在肿瘤治疗方面，纳米酶催化过氧化氢（H2O2）产生活性氧自由基杀死肿瘤细胞的策略有很大的应用潜力，但肿瘤微环境中H2O2浓度较低（小于0.1 mM）限制了其治疗效果。中性粒细胞多酶级联杀伤机制为突破这一难题提供了新思路。中性粒细胞吞噬病原体后形成吞噬体，吞噬体主要通过氧化还原酶的多酶级联反应进行氧化杀伤，并利用多种水解酶进行消化。超氧化物歧化酶（SOD）和髓过氧化物酶（MPO）是参与氧化杀伤的主要酶，SOD将超氧离子（O2·-）歧化为H2O2和氧气。 生成的H2O2和氯离子作为MPO的底物，生成强氧化剂次氯酸（HClO）和单线态氧（1O2），从而高效杀灭肿瘤细胞或微生物。但目前具有MPO样活性的纳米酶报道较少，即使具有MPO样活性，由于没有SOD活性生成H2O2作为MPO活性的底物，治疗过程中通常需要额外加入H2O2，这不仅增加了治疗的复杂性，也增加了后续临床转化的难度。

2024年2月22日，《》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所闫希云院士/范克龙研究员团队的最新研究进展（示意图）。研究人员模拟中性粒细胞酶促级联杀伤肿瘤的原理，开发出同时具有SOD样和MPO样活性的纳米酶。研究人员通过调整合金比例：Au、Pd、Zn、ZnO ... 因此该合金纳米酶可以模拟中性粒细胞的SOD-MPO级联杀伤效应，通过产生HClO和1O2引起DNA损伤和细胞凋亡，在小鼠结肠癌CT26和乳腺癌4T1两种移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长，并显著延长荷瘤小鼠的生存期。此外，该合金纳米酶还具有良好的体内安全性，这主要是由于其催化底物O2·-在肿瘤细胞中的浓度高于正常细胞，使得其细胞毒作用具有肿瘤特异性；而纳米酶的超小尺寸（小于6纳米）使其具有肾脏清除功能，避免了纳米酶在体内的长期蓄积。

示意图：受中性粒细胞酶促杀伤启发的纳米酶的开发及其在肿瘤催化治疗中的应用

本研究中模拟中性粒细胞多酶级联反应用于肿瘤治疗的仿生策略将推动更多用于抗菌、肿瘤或其他疾病治疗的仿生治疗方法的发展。利用多酶活性纳米酶模拟含有多种天然酶的吞噬体的思路也将推动纳米酶模拟细胞器(如溶酶体、过氧化物酶体等)的研究，未来或许可以创造出纳米酶人工细胞器，甚至纳米酶人工细胞。另外，本研究中纳米酶的MPO样活性是一种新型的纳米酶催化，目前研究还较少。鉴于其在肿瘤治疗、抗菌等方面的应用潜力，以及本研究对其催化机制的阐明，将推动更多MPO样活性纳米酶的发现和设计。

中国科学院生物物理研究所闫希云院士和范克龙研究员为该论文的通讯作者，北京理工大学材料学院博士后孟祥琴、范惠珍、助理研究员陈蕾、副研究员何久阳为该论文的共同第一作者。国家纳米技术与纳米工艺研究中心高兴法研究员在理论计算和分析方面提供了支持和帮助，中国科学院生物物理研究所高立曾研究员为该工作提供了重要的支持和帮助。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中科院青年创新促进会、生物大分子国家重点实验室等项目的资助。

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（来源：范克龙课题组）