探索生命奥秘：人类表型组研究的重要性与复旦大学的领先地位

探索生命奥秘：人类表型组研究的重要性与复旦大学的领先地位

作者|吴怡婷

2003年，被誉为生命科学“登月”的“人类基因组计划”终于完成。如今，人类表型研究正在成为生命科学新的战略制高点。中国是国际大型科学项目“人类表型”的最早发起国之一。 2017年，复旦大学人类表型组研究所成立。研究院承担了上海市首批市重大科技专项“国际人类表型组计划（一期）”工作。

什么是人类表型研究？为什么需要进行人类表型研究？为什么人类表型研究可以揭示更多生命之谜？初秋的一天，记者来到位于复旦大学张江校区的人类表型研究所，体验这里的具体工作。

超越基因组

为什么要进行表型研究？

人类遗传DNA是一种双螺旋结构物质。基因有两个特征。首先，它们能够忠实地复制自己，保持生物体的基本特征；其次，基因可以“静音”。有些突变会引起疾病，而绝大多数是非致病性突变。非致病性突变使自然选择能够选择最适合自然的生物体。这也是达尔文“进化论”的生物学基础。

有一个有趣的问题：为什么生物的身体能够保持相对恒定的尺寸，而不会突然变大或变小？答案是，人体中一直存在着一个拼图游戏。科学家发现，如果人体内的某种蛋白质因环境变化而突然减少，能够产生这些蛋白质的细胞就会收到指令，增加产量，以弥补人体内蛋白质的缺乏；相反，如果某种蛋白质的量太大，生产这种蛋白质的细胞也会被指示停止生产。用学术语言表达就是：mRNA以DNA为模板在细胞核中转录，然后mRNA在核糖体上翻译成多肽。肽链蜿蜒曲折，形成蛋白质。这就是《中心法则》的主要内容。在这个过程中，DNA就像指导员，mRNA就像邮递员。

人类基因组计划对 30 亿个碱基对进行了测序。科学家们搜索了所有人类基因，找到了它们在染色体上的位置，破译了所有人类遗传信息。但从遗传学的角度来看，只有少数是具有重要意义的。众所周知，基因可以编码蛋白质，进而影响我们人体的各种运作，但并不是所有的片段都能转录翻译成蛋白质。学术上，可以转录和翻译的基因片段称为外显子。由这些外显子对应的mRNA片段组成的成熟mRNA可以在核糖体上翻译成蛋白质。可以转录但不能翻译的基因片段是内含子（）。虽然它们不能翻译成蛋白质，但它们可能参与调节蛋白质翻译或其他生物过程。这就好比在菜地里撒了很多种子，能发芽的只有少数。

30多年前，由于科学家没有今天那么多的技术工具，生命科学研究在选择方向时决定将重点放在基因组上：寻找基因与表型之间的关系。由此诞生了“人类基因组计划”。人类基因组计划取得了巨大成就。如今，大家都知道基因检测可以用来诊断一些疾病，这是人类基因组计划研究成果的重要应用。然而，基因组研究也有很大的局限性。简单来说，主要的局限性是：基因组无法解释所有疾病的原因。例如，为什么有些人在中国不过敏，但在美国却过敏？同时，随着目前测序技术的成熟，基因组中发现的疾病靶点已经几乎用尽，但仍有很多疾病没有找到相应的靶点。换句话说，仅靠基因组研究还远远不足以解开健康之谜。人类基因组计划尚未完成精确解构人体“微型宇宙”的重要任务。

拉紧生命的接力棒

科学家想找出什么？

现在，解开生命奥秘的科学研究接力棒已经交给了表型研究人员。

表型是生物体的特征，包括物理表型、化学表型和生物表型。这些生物学特性是由基因和环境的相互作用决定的。所谓表型群是生物体从胚胎发育到出生、生长、衰老乃至死亡的形态特征、分子组成规则、功能和行为的集合。

人类遗传学家、中国科学院院士、国际人类表型研究协作组联合创始人、复旦大学常务副校长金力告诉记者，过去几十年科技的发展，使我们能够系统地对人类表型群体进行系统研究。有了精确的跨尺度测量，启动人类表型项目的条件已经成熟。科学家希望通过系统、精确的测量获得大量数据，最终找出基因、表型和环境之间以及宏观和微观表型之间的关联机制和相互作用。这是一个三维网络，由表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、细胞、器官、图像、体质、心理等跨尺度、多维度的各类表型组成。其中转录组、蛋白质组、代谢组属于微观表型，又称分子表型，器官、图像、体质、心理、人体功能等表型属于宏观表型。 “表型组研究是大数据和人工智能时代的生物学。”金力指出，“科学界希望通过全景表型测量和数据整理分析，帮助人们最终了解基因与表型特征在不同尺度上的关联机制及其对人类健康和疾病的影响。”人类表型计划的科学发现最终将支持人类更精准地干预和治疗疾病、调节和管理健康。

对于这种关联机制，复旦大学人类遗传与人类学系主任、人类表型研究所博士后工作站主任王九存教授将其比作“工厂”。她告诉记者，人体的运作是这样的：DNA被转录成mRNA，然后翻译成蛋白质。蛋白质本质上是大分子，大分子中有酶，起到催化作用。人体摄入的各种营养物质都是酶这一“高分子机器”的“原料”。食物中的淀粉、蛋白质和脂肪在酶的作用下被降解成各种小分子，包括葡萄糖、氨基酸等。脂肪酸，例如淀粉，可以降解成葡萄糖。这些小分子进一步经过各个环节，产生人体所需的能量。大多数食物都会转化为小分子，但这家工厂的运作并不是单向的。它还可以用这些小分子为原料合成人体所需的大分子。例如，人体合成蛋白质所需的氨基酸有12种。它可以独立合成，其他8种需要从食物中摄取。 “在研究过程中，你会惊奇地发现，人体几乎所有表型背后的科学依据都可以找到，最后几乎所有基因都可以追踪到。比如肺癌患者的器官是如果往前追溯，它的细胞、代谢组、蛋白质组、转录组的表型指标也和正常人一样。“在研究中，”一些肺癌患者出现的不同尺度的表型指标可能与一个或多个基因突变位点有关，这就建立了我们想要寻找的致病分子机制。生物标志物未来可能成为癌症早期筛查或治疗的新靶点。”

20000个检测指标

志愿者需要提供什么样本？

在复旦大学人类表型研究所，记者作为志愿者，体验了全景、精准测量表型群的科研过程。

作为上海市首个市级重大项目“国际人类表型计划（一期）”的核心队列研究，科学家将采集1000名长期居住在上海的20岁至60岁健康人群的表型数据。 ，每位志愿者都会接受超过20000项表型指标的检测。志愿者的要求是长期居住在上海，无高血压、糖尿病、心脑血管疾病、癌症等重大疾病。

经知情同意，参与研究的志愿者将在复旦大学人类表型研究所度过两天一夜。对志愿者有一些特殊要求。例如，测试前24小时内，尽量不要使用任何化妆品和清洁产品。测试当天，请勿触摸任何人的额头、前臂、头皮和背部。不要使用任何护肤品。不要服用任何含有咖啡因的食物。

首先测量身高、体重、血压（左右手）、握力（左右手），并提供一小管唾液。复旦大学人类表型组研究所表型检测平台主任罗景春告诉记者，研究人员将对唾液中的各种微生物进行检测。

记者随后走进皮肤检查室、感官评价室、听力言语室、心理检测室、DX身体成分检查室、超声表型检测室、中药表型检测室、生物电表型测量平台、睡眠监测等。中心等，开始了忙碌的志愿者生活。

皮肤数据收集的类型有很多种，包括测量皮肤的 pH 值、弹性、纹理、指纹和掌纹。腰部的皮肤也会暴露在模拟阳光下一段时间。第二天工作人员会观察肤色的变化。皮肤是否耐阳光照射，是否会变色。指纹与基因的关系是科学家近年来破解的人类表型研究的重大成果。指纹有弓型、箕型、桶型三种。起初，研究人员认为10个手指的表型可能对应10个基因。然而，经过大样本研究后发现，它们只与三个基因有关，两个大拇指对应一个基因，两个小指对应一个基因，六个中指对应一个基因。在对小鼠进行相关实验后发现，这三个基因与肢体发育有关，因为发育过程中不同程度的应激最终导致指纹形态的差异。在复旦人类表型研究所，各类皮肤的采集数据总量达数百个。

感官测试中的嗅觉测试要求志愿者闻50个样品的气味，并从多项选择题中选择答案；听力测试时，左右耳分别进行测试，听到很小的声音就得按确认按钮。之后，在测试志愿者的左耳时，工作人员会给右耳的耳塞添加干扰声音，右耳测试也是如此；做语音测试的时候，工作人员会把一个测试装置绑在你的喉咙上，然后就开始按照提示朗读几段话，要求是相对连贯。

在中医表型检测室，工作人员将通过中医四诊仪采集舌面图像，还会在手腕脉搏上放置特殊装置来测量数据。这里可以分析获得13类55个舌头特征。面相5类28个特征，脉象34类62种，中医体征62类363种，共计114类508种中医表型。

最具挑战性的部分是生物电表测量平台和睡​​眠监测中心的数据采集工作。测试前，志愿者必须先完成洗头程序，因为头发油脂的存在会影响脑电波的采集。在生物电表测量平台上，工作人员会给志愿者头上戴上一个特制的头套，上面有大量的数据线，然后要求志愿者独自平静地呆15分钟，但这15分钟里他们不能这样做分钟。打瞌睡。晚上7点左右，志愿者们进入睡眠监测中心房间。这里的陈设和酒店里的没有太大区别。唯一不同的是床边有大量的数据线。睡觉前，工作人员会对志愿者的头部进行检查。大量数据线与身体其他部位安装在一起，使其在睡觉时无法移动或翻身。如果半夜必须起床，有专门的呼叫系统，要求工作人员过来拔掉部分数据线，然后才能进入浴室。完成一天的数据采集工作，志愿者们还是颇为疲惫。记者这段时间很快就睡着了，一直睡到天亮。

心理测试更像是闯关游戏。这些游戏测试情景记忆（对应于大脑的海马系统）、工作记忆（背外侧前额叶系统）、冲动性（额下回系统）和持续注意力（背侧注意力系统）。 ）、规划（前额叶系统）、认知灵活性（前额叶-纹状体系统），回答问题的结果与大脑表型的结构之间可能存在对应关系。

在这次测试中，记者还体验了宇航员的待遇。这套检测足跟骨密度的测试仪是由复旦大学信息科学与工程学院/人类表型研究所塔德安教授团队自主研发的。该仪器已与中国航天中心合作用于地星二号实验。 ，并获得了重要的科学数据。

由顶尖科学家领衔

汇聚国内一流科研团队

不要小看表型群全景精准测量的每一个测试环节。这些看似简单的测试背后，汇聚了国内最优秀的科研团队。每个领域均由顶尖科学家领导，并设有专家委员会进行研究。他们将推荐测试仪器并制定测试和研究参数，代表国内最高水平。

罗景春表示，光是影像检查方案就经过了上海各大三甲医院多位影像科主任的多轮评分和筛选，可见其精心程度。看似破关游戏的心理测试，其实也是属于世界顶级水平的一系列测试。测试室参考了心理学排名世界第一的剑桥大学心理学实验室的设计。应用定量标准化的软件测试比人工测试的误差更小。隔断的大小、高度、玻璃透明度、采光等都有讲究。房间太大，会分散注意力；如果太小，就会有压迫感。创建隔间的目的是为了防止志愿者互相干扰。该测试从不同角度评估志愿者的认知能力。美国食品和健康管理局授权该系统的评估结果作为认知功能相关药物开发的临床终点。

仪器和检测方法是一方面，但获得理想客观的数据还需要工作人员和志愿者的高度配合。在这个过程中，对工作人员来说是一个巨大的工作挑战。为了解决这一问题，复旦大学人类表型研究所多次邀请专家对工作人员进行业务培训和礼仪培训。这里的工作人员都是技术精湛的全才，也是让人有宾至如归的高端服务提供者。 。

数据的收集和收集并不是测试的结束。数据必须经过专家验证。近日，资深专家在这里进行了盲审和评估。主要目的是获得最准确的数据，提高后续科研工作的准确性。

研究成果不断涌现

表型研究的转化成果值得期待

据介绍，随着相关重大项目的开展和人类表型大型科学工程的实质性推进，中国科学界取得了一系列代表性成果。目前，复旦大学领导的团队已初步建立了人类表型群体的基本术语和测量标准体系；在上海市重大专项的支持下，开展了大量的应用示范研究，其中包括王久存教授团队主要负责的高原西溪研究项目。血清表型研究。

王久存10年前就开始了高原适应表型群的研究。 “我们要回答的问题是，为什么有些人对高原适应能力很强，而有些人则完全不适应。我们发现了一些与高原适应相关的因素。关键表型和表型之间存在很强的相关性，这种强相关性无法在只有在缺氧的环境下才会出现，可谓是“一举一动”，一旦出现缺氧，就会出现血氧饱和度下降、呼吸加快的问题。头痛等等。”

王久存表示，复旦科研团队现已绘制出背后的基因组图谱、转录组变化图谱、表观遗传变化图谱、蛋白质组变化图谱、代谢组学变化图谱、生化表型变化图谱等。初步找到了50多项研究指标，一套标准正在形成，为普通人能否健康前往高原地区、是否适合长期旅游等精准评估乃至未来预测提供科学依据。高原地区长期工作。

“如果这些高原适应能力的多组学评估指标中有相当一部分在正常范围内，我们就可以判定其适合高原生活。如果差距较大，则需要进行一些药物干预。”王久存说道。据悉，复旦大学人类表型研究所团队基于高原适应研究筛选出的一些有前景的靶点，正在研发相关药物。