合成化学创新：推动医药领域发展的关键力量

合成化学创新：推动医药领域发展的关键力量

介绍

合成化学的创新使许多突破性疗法成为可能，在过去一个世纪里极大地改善了人类的健康。面对医学领域的诸多挑战，合成化学的持续创新将成为下一波药物开发的重要驱动力。创新的合成方法不仅使我们能够合成以前无法获得的化学品，而且还激励我们尝试设计和构建化学品的新概念。《科学》杂志最近的一篇评论盘点了合成化学领域最重要的最新进展。今天我们将与读者分享一些亮点。

来源 | 科学网—药明康德翻译

合成化学创新如何帮助解决医疗难题

制药行业目前面临诸多挑战：对生物机制不明确的复杂疾病的关注度不断提高；行业环境瞬息万变且竞争激烈。在如此充满挑战的环境中，药物发现科学家必须选择与人类疾病相关的生物靶点，并发现安全有效的治疗分子来调控这些靶点。突破性合成方法的发现可以真正彻底改变药物发现过程。合成化学领域的创新使药物开发人员能够以更快、更经济有效的方式合成具有生物活性的复杂分子结构。

例如，分子内 NH 卡宾插入化学的应用对 β-内酰胺类抗生素的合成产生了深远的影响。20 世纪 50 年代，青霉素等抗生素的合成对药物化学家来说是一项艰巨的挑战。缺乏有效的合成方法也限制了对该类抗生素构效关系 (SAR) 的研究。分子内 NH 卡宾插入化学的应用为此类 β-内酰胺类抗生素的合成带来了颠覆性的解决方案。这种合成方法随后用于多种抗感染化合物，包括硫霉素 ()。它导致了抗生素亚胺培南 () 的发现和工业生产。这个例子表明，新的合成工艺使创新的分子设计成为可能，从而开辟了获得以前无法获得的具有高治疗价值的分子的途径。

▲合成化学的创新促成了重要抗感染药物亚胺培南的发现（图片来源：参考文献[1]）

再如在治疗慢性丙肝感染的靶向治疗领域。对丙肝病毒（HCV）NS3/4a蛋白酶的结构分析表明，这种蛋白酶的抑制剂需要大环（）结构来提供与蛋白质活性位点的足够亲和力，从而抑制这种病毒蛋白酶的作用。闭环复分解反应（ring-）的应用，为多种HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的合成带来了突破性的进展，不仅带来了6个抗丙肝药物的获批，也使其他相关大环分子的开发成为可能。

在这两种情况下，新化学合成途径的发现改变了科学家设计和构建分子的思维方式，扩大了可获得的化学空间，从而使分子具有未来候选药物所需的生物活性。制药行业能够开发出满足未满足医疗需求的分子并以经济高效的方式将其交付给患者，这与合成方法的持续创新密不可分。从这个角度来看，我们需要在以下三个领域进行投资：创新的合成方法、合成化学与生物分子之间的交叉领域以及加速发现创新合成方法的新技术。

合成方法的创新

近20年来，已有数位科学家因发明新的合成方法而获得诺贝尔奖，这些化学合成方法不仅影响了整个合成化学领域，也为药物化学带来了新的研究方向。

例如，随着过渡金属催化工艺的发展，利用前沿技术可控活化CH键、功能化复杂的先导结构，改变了类似物的合成方式，特别是在先导化合物优化后期对特定CH键进行高效、高产、可控的氟化和三氟甲基化，有望使先导化合物具有更好的靶标亲和力和代谢稳定性，而无需从头合成。

▲新型合成方法可为药物开发赋能（图片来源：参考文献[1]）

再比如，基于单电子转移过程的脱羧反应与镍活化亲电试剂的结合，提供了一种促进Sp2-Sp3和Sp3-Sp3碳碳键交叉偶联反应的通用方法。这种合成方法建立了一种将羧酸官能团视为掩蔽的交叉偶联前体的新概念。这扩大了这种普遍存在的官能团在化学原料中的合成潜力。而且，与光氧化还原反应的协同催化使用，使CO和CN交叉偶联反应可以在更温和的条件下进行。这使得这些方法可用于合成更多与药物相关的底物。抗血小板药物的简洁合成是制药行业如何快速使用这些方法促进药物开发的绝佳例子。随着该领域研究的不断深入，我们可以期待更多突破，这些突破将改变分子的设计和构建方式。

合成化学与生物分子的交汇

生物大分子，包括蛋白质、核酸和多糖，在自然进化中实现了在高度复杂的环境中的显著特异性和功能性。这些特性对制药行业非常有吸引力，无论是从靶点还是从治疗角度来看。单克隆抗体、肽和基于 RNA 的疗法的成功证明了自然平台提供的药物产品的强大功能。合成化学和生物合成化学最新进展的整合将有助于人们利用这些天然大分子，并在三个领域扩展对生物分子的有用操作：将它们用作创新和特定转化反应的催化剂、用作创新生物共轭化学的共轭物，以及开发创新和优化的治疗方式。

生物催化剂

分子生物学、生物信息学和蛋白质工程的巨大进步使得开发具有稳定性、活性和优异特异​​性的生物催化剂成为可能。2018年诺贝尔化学奖授予了“酶的定向进化”领域的先驱教授，这是该领域研究重要性的最好证明。如今，生物催化剂在药物开发中的应用越来越广泛，可以作为合成药物代谢物的重要途径，也可以作为快速合成类似物的工具。

例如，2',3'-cGAMP是STING蛋白的内源性激动剂，在激活先天免疫细胞中具有重要作用。这激发了药物研发领域对2',3'-cGAMP的环二核苷酸（CDN）类似物的合成的浓厚兴趣。采用纯化学工艺合成CDN通常非常繁琐，产量也很低。然而，研究人员发现，催化2',3'-cGAMP生成的内源性酶cGAS可以经过改良，作为生产非天然CDN的生物催化剂。这一发现大大加速了STING激动剂的优化进程。

▲cGAS作为生物催化剂优化环状二核苷酸的合成（图片来源：参考文献[1]）

对生物催化剂的研究投入将为药物发现和开发领域的合成化学未解决问题带来创新的解决方案。

生物共轭化学

近20年来，选择性偶联生物大分子的技术取得了长足进步，使得药物研发者能够在蛋白质的特定位点进行偶联反应。这对抗体-药物偶联物（ADC）领域的发展产生了重要影响。第一代ADC为异质偶联物，即偶联反应可以发生在蛋白质表面不同的赖氨酸或半胱氨酸上。第二代ADC多为均质偶联物。而越来越多的证据表明，发生偶联反应的位点是决定ADC性能的重要因素。

由于该领域的最新进展，研究人员可以在野生型蛋白质的 N 端或 C 端进行偶联反应。这可以防止蛋白质功能或二级结构的不必要破坏。特定 N 端偶联化学反应的开发以及相应的脱羧烷基化反应在蛋白质底物 C 端的应用，为复杂生物大分子中高度位点特异性的偶联反应提供了新的见解。这些反应利用局部碱度和电离电位的差异，充分利用生物大分子提供的复杂性。

▲蛋白质N端或C端的生物偶联反应（图片来源：参考文献[1]）

综合创新与治疗模型

随着合成化学、生物偶联和生物合成化学的进步，我们在广泛的治疗领域（从化学合成的小分子到生物表达的大型单克隆抗体）改进治疗方式的能力得到了提升。合成肽、寡核苷酸和生物偶联物的进步使它们能够用于靶向使用小分子和抗体平台“无法用药”的靶点。化学合成的这些进步使得我们能够创建新的治疗方式平台，扩大了我们可以靶向的生物靶点范围。

例如，寡核苷酸疗法成功的关键是在寡核苷酸骨架中引入硫代磷酸酯。这不仅提高了寡核苷酸的稳定性，还使其更容易渗透细胞膜，从而有利于递送到细胞内。虽然寡核苷酸稳定性和递送能力的这些改进使创新疗法得以进入临床，但许多寡核苷酸疗法仍然需要高剂量来克服递送障碍，这增加了毒副作用并限制了其使用范围。进一步提高寡核苷酸的稳定性和效力将有助于扩大其治疗指数并降低所需剂量。

有趣的是，目前引入硫代磷酸酯的方法产生的寡核苷酸链是不同立体异构体的混合物。不同的立体异构体具有不同的效力和稳定性。该领域的最新化学合成进展使研究人员能够合成立体一致的反义寡核苷酸，其临床前性能优于立体异构体混合物。

加速创新的技术

高通量实验 (HTE)

由于制药行业需要快速发明药物并将其带给患者，我们必须投资于能够显著加速创新合成方法的发现和工业化的技术。生物学中的高通量筛选是活性化合物发现的基石。近年来，制药行业战略性地投资了化学 HTE 工具，使科学家能够通过数百次同时进行的实验来测试实验假设。

在完成传统单一反应评估所需的时间内，可以同时充分探索决定反应结果的不同参数，包括离散变量（催化剂、试剂、溶剂、添加剂）和连续变量（温度、浓度、化学计量）。因此，与以前相比，合成化学家可用的实验数据现在呈指数级增长。从头到尾使用 HTE 进行合成工艺开发的最近一个例子是发现抗病毒药物合成所需的有机催化、对映选择性、氮杂化学。在这项研究中，化学家设想了一系列有效的合成途径，然后通过使用 HTE，并行评估关键转化。

▲HTE可以加速合成反应的发现（图片来源：参考文献[1]）

在这项研究和其他研究中，化学家们构思了创新的成键反应，并由 HTE 发现，然后迅速扩大规模，用于后期候选药物的商业化生产。

HTE 工具也开始对药物发现产生影响。预先配制的反应特异性 HTE 筛选试剂盒可以帮助开发化学实验室的研究人员快速发现合成复杂底物的反应条件。这些 HTE 试剂盒包括实验室最成功和最流行的催化剂系统。

将HTE微缩至纳摩尔级别，研究人员一天内可同时进行超过1500个微克级实验，从而快速发现合适的反应条件，探索化学空间，加速药物发现进程。此外，HTE可加速生成多样、复杂的分子基质，并与生物测试相结合，从根本上改变药物研发方式。

计算机辅助方法

使用计算机辅助方法指导合成化学正在成为药物发现过程的重要组成部分。过去十年来，计算化学和机器学习的进步对新催化剂的设计产生了真正的影响，并在反应预测等其他领域显示出潜力。深度学习的应用可能会发现新的化学反应并扩大获得新药物化学品的能力。

▲计算化学开始应用于新型催化剂的设计（图片来源：参考文献[1]）

人们对应用机器学习解决合成领域的问题非常感兴趣。一个活跃的研究领域是使用算法来安排目标分子的合成途径。最近的一项研究让 45 名化学专业学生在双盲环境下评估目标分子的合成途径。学生们无法区分文献中的合成途径和机器学习建议的合成途径。

机器学习发展的下一步依赖于科学和专利文献中大量的公开数据。预测域中数据的质量、广度、深度和密度对于训练高精度模型至关重要。在训练数据中同时包含成功和失败的转换案例也很重要。HTE 是一种有吸引力的补充技术，可以通过生成适合模型的数据来增强现有数据集。

展望未来

合成化学领域的突破激发了具有重要治疗价值的新药研发。然而，合成化学领域仍存在许多未解决的问题，限制了分子设计的速度和广度。近日，该领域的关键意见领袖（KOL）在一次峰会上探讨了该领域的关键未解决问题以及可能对制药行业产生重大影响的合成方法研究领域。

讨论中出现的最有趣的想法是“分子编辑”的概念。这一概念指的是对高功能化合物进行任何高度特异性的修改的能力，包括添加、删除或替换原子。下图概述了从复杂的先导化合物骨架开始，可以通过位点特异性 CH 功能化、杂芳族还原、环扩展和环收缩生成不同的类似物。特异性修改此骨架的强大之处在于它可以避免合成类似物可能漫长的合成过程，同时消除合成过程中的障碍对分子设计的限制。我们期待“分子编辑”领域的突破将提高分子发现的速度和质量，并加速新药和好药的出现。

▲“分子编辑”是指对一个复杂的先导化合物骨架进行任意方式、高特异性的修改，生成不同的类似物（图片来源：参考文献[1]）

持续投资合成化学和化学科学，需要制药行业和领先的学术机构之间的合作，这有可能推动该领域发展到化学空间探索不再受合成复杂性限制的地步。届时唯一的限制将是化学家的想象力，这将以前所未有的速度加速发现治疗疾病的最佳化学药品。

▲合成化学驱动新药研发的历史演变与前景（图片来源：参考文献[1]）

[1] et al., (2019). 的。