芳族系统脱芳香化反应：从热力学惰性到化学合成中间体的突破

芳族系统脱芳香化反应：从热力学惰性到化学合成中间体的突破

众所周知，芳香族体系在热力学上极其惰性，尤其是当它们的共轭结构和芳香结构极难破坏时。最近，已报道了几种酶催化的脱芳构化反应，例如由血红素依赖性酶（例如 P450 单加氧酶和相关的过氧化酶）催化的芳香族羟基化，通过中间体短寿命的芳烃氧化物，该芳烃氧化物可迅速且迅速地自发重排为相应的苯酚产物（称为 NIH 移位，方案 1b）。然而，到目前为止，还没有人报道过用亲核试剂捕获中间体芳烃氧化物。芳烃氧化物可能是非常有用的化学合成中间体。反应环的亲核开环会产生反式二取代环己烯衍生物，可作为各种合成的起始材料。然而，由于繁琐的多步合成方案（方案 1a），它们在今天的合成相关性有限。此类反二取代环己烯衍生物可以通过在温和条件下由相应的芳烃直接形成的血红素酶衍生的芳香族环氧化物来更直接地获得。

解决方案 1

因此，荷兰代尔夫特理工大学的 Frank 教授想知道是否可以通过化学酶促反应获得反式二取代的环己二烯衍生物，该反应涉及酶促形成氧化芳族化合物，然后进行亲核环氧化物开环反应（方案 1c）。最近，Frank 教授在 ACS Catal 上报告了这项工作。首先，作者选择了一种从田头菇（, ）进化而来的重组过氧化物酶（）作为催化剂；更具体地说，是先前进化的变体（PaDa-I），在将 PaDa-I（最终浓度为 0.2 μM）添加到萘和 H2O2（各 2 mM）的缓冲溶液中后，作者通过其在 266 nm 处的特征吸收带检测（并定量）了萘-1,2-环氧化物（2）。2 相对稳定，并在几分钟内重排为相应的 1-萘酚（图 S30 和 S31）。环氧化物的形成速率与生物催化剂的浓度相关（表 1，条目 1-3）。将 H2O2 浓度增加到 2 mM 以上会导致 2 的浓度降低（表 1，条目 2、4 和 5），这可以通过过量的 H2O2 氧化失活血红素酶来轻松解释。进一步的研究将集中于确定酶催化环氧化反应的动力学参数。在没有 PaDa-I、萘或 H2O2 的情况下，没有观察到环氧化物的形成。使用的同位素标记实验证实，掺入的氧原子源自 H2O2（图 S27）。

加入叠氮化物后，中间体环氧化物的降解加速，我们将其归因于亲核开环。接下来，我们研究了影响所需加成产物 (4a) 总产率的因素（表 1）。亲核试剂浓度的增加导致所需 (4a) 与副产物 (3) 的比例发生显著变化（表 1，条目 6-9）。延长酶促环氧化反应的时间不会显著影响萘原料的总转化率（范围从 80% 到 85%，表 1，条目 10-13），但会增加不需要的重排产物 1-萘酚 (3) 的产率。在反应开始时加入 NaN3 导致萘原料完全回收，我们将其归因于与 N3 相关的血红素酶失活。值得一提的是，叠氮化物选择性地攻击 C1 位的环氧化物（生成 1-叠氮基-2-醇产物）。这种选择性仅在环氧化物 2 中观察到，目前尚缺乏对这种特性的合理解释。

随后，作者开始探索底物应用范围，从一系列萘衍生物开始。当使用叠氮化物作为亲核试剂时，各种卤素以及甲基和三氟甲基取代的萘环均能很好地反应。作者还尝试使用甲酸作为亲核试剂，但产物的产率较低。这可能是因为在反应条件下，甲酸的亲核性远低于叠氮化物。苯在标准条件下的反应也较差，但换成另一种酶后，反应明显好转（绿色部分）。

最后，作者探索了该反应在合成应用方面的潜力。重芳构化被证明非常困难，因为只有浓高氯酸才能将中间体环氧化物 (2) 完全转化为芳香叠氮化物 (5)（图 4 和表 S1）。相比之下，Pd/C 催化氢化形成化合物（7，图 S23 和 S24）或 CuI 催化 1,3-偶极环加成与末端炔烃（生成产物 8a 和 8b，图 S25 和 S26）被证明很简单（图 4）。5 可以很容易地还原为芳香胺（6，图 S28）。

总之，我们开发了一种基于过氧化物酶的便捷方法来合成手性反式双取代环己二烯衍生物，该衍生物可用于萘环氧物以及其他芳香族环氧物的合成和亲核开环。

DOI.10.1021/。