天然药物化学史话：岩沙海葵毒素——复杂超级长链聚醚类化合物

天然药物化学史话：岩沙海葵毒素——复杂超级长链聚醚类化合物

天然药物化学史：岩沙海葵中的毒素

1971年该杂志首次公开报道了从美国夏威夷的软珊瑚“limu-make-o-Hana”(sp.)中分离出PTX。经过10年的研究，美国夏威夷大学Moor教授研究小组和日本名古屋大学教授研究小组几乎同时报道了PTX的化学结构。PTX的分子式为，相对分子质量高达2677，是一种复杂的超长链聚醚（）化合物，是迄今为止发现的毒性最强的非肽类化合物。

聚醚类化合物是海洋生物次级代谢产物中最重要的化合物之一，其结构新颖特殊，相对分子量较大甚至超大，生物活性强，毒性大，作用机制独特。该类化合物除PTX外，还包括人们所熟知的石首鱼毒素（MTX）、雪卡毒素（CTX）、奥卡他酸（OA）、短甲藻毒素（BTX）等。

PTX是目前最强的冠状动脉收缩剂，其收缩作用比血管紧张素强100倍，海洋聚醚化合物有望在心血管、抗肿瘤等新型药物研发中发挥重要作用。

PTX的结构中含有64个手性原子和7个双键，因此理论上至少应该有271种立体异构体。另外，分子中还有10个含氧环，环上还涉及顺反异构体，因此可能的立体异构体更多。不过，美国哈佛大学岸教授带领的团队从1986年开始，经过8年的努力，终于在1994年完成了PTX的全合成。

岸教授带领的研究团队通过逆合成分析，对PTX的结构进行了缜密而深入的研究，决定将PTX分成几个较容易合成的“片段”或“段”，尝试先合成这些“片段”，然后再将这些“片段”拼接起来，从而最终完成PTX的全合成。最具代表性的“片段”结构如下图所示。

之后，岸教授带领研究团队开始了这些“片段”的合成研究。在PTX的全合成过程中，许多新的、非常有价值的化学反应和实验方法被发现和应用。其中，乙烯基卤化物（vinyl）与醛（）在温和条件下的选择性加成反应是其中最重要的反应之一。该反应最初是由日本京都大学的教授和合作者于1983年发现的。反应中使用的有机铬离子（）和金属镍催化剂在反应中起着非常关键的作用。岸教授等人对这一反应进行了改进，并运用到PTX的全合成中。现在这个反应被称为（--），并广泛应用于其他复杂分子的合成。

片段1与片段2进行对接，生成的片段3与片段4通过反应对接生成片段5，片段5得到醛基后与片段6对接得到片段7。

片段8氧化后与片段9对接，生成的片段10氧化得到醛，醛与片段11对接，生成的醇氧化为酮，再经反应得到末端烯烃产物片段12，片段12经反应得到醛，醛与LiCH[B()]2-TMEDA反应得到烯烃硼酸，烯烃硼酸与片段13偶联得到片段14。

片段7氧化为醛，片段14对接至1989年，岸教授研究小组已经完成了PTX分子结构的大部分合成，得到了一种叫作PCA的分子。最后PCA中的羧基和F9中的胺基形成酰胺才完成任务，但这项工作耗时近5年。PCA也是从海洋生物Coral sp.中分离出来的天然产物，它对酸碱极其敏感，也就是说PCA中的羧基和F9中的胺基很难形成酰胺键。另外，PTX结构中这个酰胺上的胺基其实是一个烯胺（）结构，这还涉及到双键上顺反异构体的问题。幸好，经过不懈的努力，找到了一种通过将苯基硒化物（）连接到烯胺双键上来解决影响顺反异构体产品选择的方法，解决了最后一个难题。

1994年，岸教授终于完成了迄今为止相对分子质量最大、结构最复杂的天然产物分子的全化学合成。

PTX是目前已完成的化学全合成中相对分子质量最大、手性碳最多的天然产物之一。无论从反应路线设计还是反应难度来看，其全合成过程都堪称有机化学领域的珠穆朗玛峰。在PTX的全合成过程中，使用和发现了许多新试剂、新化学反应和新机理，对有机合成乃至有机化学理论的发展都起到了十分重要的推动作用。

岸教授是哈佛大学化学与化学生物学系教授，目前被公认为世界顶级有机化学家之一。岸教授于1月10日逝世，享年86岁。岸教授（ Kishi）是日本有机合成化学家，专门研究天然产物化学，现任哈佛大学名誉教授、卫材株式会社副总裁。岸教授是NHK反应的发现者之一，有望与 、KC 、V. Ley角逐诺贝尔化学奖。1937年4月13日，岸教授出生于日本爱知县名古屋市。1966年，获得名古屋大学理学博士学位。攻读博士期间，岸义人与2008年诺贝尔化学奖得主下村修同门，同为天然产物化学权威平田义正的弟子。1966年至1968年，他在哈佛大学师从“全合成之父”伯恩斯（伍德沃德）从事博士后研究。1974年成为哈佛大学化学教授，2009年受聘为哈佛大学名誉教授。由于岸义人英年早逝，他接手哈佛大学的学生，其中最杰出的是L.（当今最前沿化学生物学的奠基人之一）。岸义人自己的学生中最杰出的是岸义人彻，他是当今日本化学界首屈一指的有机化学家。

有机合成曾被如此描述：“有机合成是非常令人兴奋、充满冒险、富有挑战性的，甚至是一门伟大的艺术。”科里也说过：“有机化学家不仅是逻辑学家、战略家，而且是具有强大判断力、想象力甚至创造力的先驱者。这些额外的品质非常实用，也极其重要，可以保证在合成的基本原理下进行艺术创作。”复杂天然产物的化学全合成已成为有机化学领域最活跃的分支学科。不断发现超出科学家想象的、结构新颖、复杂的天然产物分子，不断为有机合成化学家提供新的挑战，也为有机化学的发展提供最直接的驱动力，同时体现了一个国家的科技发展水平。PTX的全合成已被美国化学学会记录为近百年来最伟大的成就之一，至今科学家仍对此津津乐道、推崇不已。

本文编辑自：李志、刘毅等著《天然药物化学史：海葵毒素的全合成》，版权归原作者所有，如有版权问题请及时联系我们删除。

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