廉价过渡金属镍、铜参与的碳氢活化反应研究进展

廉价过渡金属镍、铜参与的碳氢活化反应研究进展

【摘要】涉及过渡金属的碳氢键活化与功能化反应研究在过去十年受到了广泛的关注并取得了惊人的进展。该策略为碳碳键和碳杂原子键的构建提供了一种非常高效的方法。但目前的方法主要集中在使用贵金属催化剂，涉及廉价过渡金属的碳氢键功能化相对较少。本论文的研究工作主要利用镍、铜等廉价金属盐作为反应促进剂，以8-氨基喹啉为导向基团，实现芳烃碳氢键的功能化，高效、选择性地构建碳碳键和碳氮键。本论文共分为五章，主要内容概括如下：（1）总结了近年来涉及廉价过渡金属镍、铜的碳氢键活化反应的进展，重点介绍了涉及镍、铜双齿导向基团的碳氢键功能化反应的研究现状。 （2）研究了金属镍结合双齿导向基团促进芳香酰胺化合物碳氢键活化氰化反应。反应条件温和，操作简单，采用市售的三甲基硅氰化物为氰源。该反应适用性广泛，可以高选择性地得到芳香酰胺的邻位单氰化产物。氰化产物中的导向基团容易脱除和回收利用。同时我们发现氰化产物在适当的条件下可以发生分子内亲核进攻，通过“一锅法”很容易地转化为3-亚氨基-1-异吲哚啉酮化合物。初步的机理实验表明该反应可能不是经过自由基过程，而是经过碳氢活化过程。

此外动力学同位素效应表明该反应的决速步骤可能是芳香酰胺芳环上碳氢键的断裂。（3）研究了镍诱导芳香酰胺芳环上C(sp~2)-H键一步胺化合成芳香伯胺化合物的反应。我们完成了一种在温和条件下，无需额外脱保护过程，一步高效将芳烃的CH键转化为C--NH_2的反应。该方法以导向基团为辅助，以市售叠氮化钠为氮源。此外，该反应选择性高，只生成单一的邻氨基苯甲酰胺。该反应可以容忍带有各种官能团的底物，高效合成相应的邻氨基苯甲酰胺，产率为41-82%。反应得到的邻氨基产物可通过脱除导向基团在碱性条件下方便地脱除并回收利用。 脱除导向基得到的邻氨基苯甲酸是一个非常重要的有机合成单元，我们可以通过两步“一锅法”将得到的邻氨基苯甲酸转化为生理活性化合物。（4）研究了以氨分子为氮源，镍促进苯甲酸衍生物邻位碳氢键活化，构筑芳香伯胺化合物的反应，实现了在芳环上直接引入未保护的氨基，并且使用了最极端、最廉价的胺源氨，不需要保护和脱保护过程，具有一定的工业化潜力。通过对导向基的筛选，我们发现以8-氨基喹啉为导向基时反应效率最高。通过对反应促进剂、碱、溶剂、添加剂等进行考察，确定了最佳反应条件，并测试了反应的适用性。 我们发现该反应具有较宽的底物范围和良好的功能团耐受性，并且与氰基、硝基、乙烯基和酯基等敏感功能团兼容。

通过对照实验发现当底物中同时存在单齿导向基团和双齿导向基团时，反应只发生在双齿导向基团的一侧。通过自由基捕获实验发现该反应可能不经历自由基过程。对照实验表明芳香酰胺中含有吸电子基团时反应速度比含有给电子基团时更快。动力学同位素效应表明该反应的决速步骤可能是芳香酰胺芳环上碳氢键的断裂。结合我们的机理研究结果并结合相关文献报道，提出了合理的反应机理。（5）研究了铜促进的芳香酰胺与硝基烷的脱氢偶联及串联环化反应，通过考察不同的碱、溶剂、添加剂及不同的铜盐促进剂确定了最佳反应条件，并探讨了最佳条件下反应的适用性。 以硝基甲烷为底物时，苯甲酰胺芳环上含有吸电子或给电子基团的底物均能很好地反应，得到相应的目标产物，产率为53～81％，E/Z比为1.4：1～13：1。一般而言，含有给电子基团的苯甲酰胺比含有吸电子基团的苯甲酰胺得到相应的预期产物的产率更高。以硝基乙烷为底物时，还验证了芳香酰胺的底物范围，当芳香酰胺的芳环上含有甲氧基、叔丁基、甲基等给电子基团时，反应能以较高的产率得到预期产物，而当苯甲酰胺的芳环上含有卤素和三氟甲基时，目标产物的产率相对较低，当苯甲酰胺的芳环上含有硝基时，反应甚至不会发生。 对于其他高级烷烃为底物，随着碳链的增长相应目标产物的产率不断降低，虽然现阶段我们对反应机理还不是很清楚，但是我们通过对反应机理的研究以及大量的文献报道，提出了一种基于苯甲酰胺邻位碳氢原子的活化以及碱性条件下Nef反应后分子内串联环化的可能反应机理。