采星分享：溶剂筛选对反应效果、工艺繁简、生产成本及生产安全的影响

采星分享：溶剂筛选对反应效果、工艺繁简、生产成本及生产安全的影响

上期分享的《财星》这篇文章也是关于这方面的话题，反应溶剂的选择有时决定了反应效果、工艺的复杂程度、生产成本，甚至影响生产的安全性。

因此在溶剂筛选方面，财星会分享另外一个案例，也是阿托伐他汀钙项目（ATS-9）相关的关键材料，有点像趁热打铁。另外，财星也希望同学们能将学到的一些知识运用起来，更好地改进工艺。

这是比较经典的由ATS-8合成ATS-9的路线和方法，这篇学术论文写得非常好，把阿托伐他汀钙的工艺研究讲得非常透彻。

财星在《)》中分享了高活性催化剂对生产（研发）带来的安全威胁，特别是在挥发性、易燃性溶剂中的应用，其危险性不容小觑。

才兴最早接触ATS-9的合成是在一家国际公司的委托生产中，这家公司基本参照了原研生产工艺（和上面贴出来的工艺基本一致）。生产过程中，才兴吃尽了苦头，承受着安全方面的精神压力，差点崩溃——雷尼镍太活泼了！虽然才兴做好一切准备后开始安排生产，但还是看到催化剂转移时冒出火花，废液转移胶管爆炸（塑料胶管内壁烧焦）！如果没有生产条件，才兴建议大家不要轻举妄动，小试一下还是可以的，但生产的风险实在太大了。

雷尼镍活性很高，甲醇极易燃烧，且工艺过程中需引入大量氨水，因此财星公司一直在努力研发更适合生产的工艺。

随着该过程研究的进展，《财星》提出了一系列问题：

1、可以用氨水代替氨气吗？

——首先我先说一下我为什么这么认为。其实通氨气也是一件很麻烦的事情，特别是在大规模生产中，通氨气在液氨罐中，罐体经常会结冰导致通气速度变得很慢，一般要几个小时才能通完。如果能直接用氨水，那岂不是幸福感爆棚？实验表明在一定程度上是可行的，但是会产生一些新的杂质，特别是叔丁酯到甲酯的杂质比较大。一般来说ATS-8可以反应彻底，但是ATS-9的纯度就不是很高了。

2、能否用其他溶剂代替甲醇？由于后处理用到甲苯，而下一道工序可能用到甲苯或环己烷，能否用甲苯或环己烷代替甲醇？

——首先我解释一下我为什么这么认为。如果反应没问题，反应完成后，ATS-9在有机相，催化剂在水相。此时催化剂的安全威胁基本可以消除。遗憾的是，反应虽然可以进行，但反应速度非常慢。

3、可以直接使用氨水作为反应溶剂吗？

——ATS-8 是固体，不溶于水。摘星的想法是不是天方夜谭？不过，有时候我们也应该有疯狂的想法！万一成功了呢？上面的说法“如果反应没问题，反应完成后，ATS-9 在有机相（ATS-9 本身是油状物质，密度比水低），催化剂在水相”，是不是太美了？

我们来看看第三个想法是如何实现的：

将ATS-8（59g）、氨水（250ml）、雷尼镍（10g）加入1L高压反应釜中，密封好，抽真空至≤0.08MPa，通入氮气破真空至0MPa，重复操作3次，抽真空至≤0.08MPa，通入氢气破真空至0MPa，重复操作3次，通入氢气至1.0MPa，25～35℃开始反应（反应过程中若氢气压力低于0.5MPa，则补加氢气至1.0MPa后继续反应），继续反应3小时无氢气吸收后，取样，控温至ATS-8≤0.5%；

反应完毕后，放掉氢气，通入氮气1分钟，放完氢气，静置分层，抽出上层清液，分层后上层有机层即为ATS-9；将下层水层放回釜中，加入甲苯（150ml），搅拌10分钟，静置10分钟，分层，抽出上层清液，分层后合并有机层，用饮用水洗涤两次；有机层洗涤完毕后，在35-55℃减压蒸馏至干，得浓缩液，即为产品ATS-9（54.5g），收率为92.37%，纯度为98.46%。（实验中回收的雷尼镍和氨水，也可以在一次实验中利用，得到合格的ATS-9）

以上这些手艺是不是让人感觉无比幸福呢？辛勤劳动后的收获更是加倍的甜蜜。

但上述过程虽然可以实现，但也存在两个限制条件：

1、由于ATS-8不溶于氨水，如果反应器中有盘管，反应过程中会有一部分ATS-8粘附在盘管上，这部分ATS-8无法进行反应，在反应结束后出料时会被带下来，导致最终产品中ATS-8含量过高。

2、使用工业级氨水合成ATS-9时，有的厂家会在ATS-9主峰后产生一个杂质（含量2-6%），有的厂家不会产生此杂质，因此需要对供应商进行筛选；若使用分析级氨水则不会产生此杂质。