生物正交反应：从概念到应用，探索癌症治疗新途径

生物正交反应：从概念到应用，探索癌症治疗新途径

【背景】

生物正交反应是指一类可以在体内进行而不干扰体内其他反应的化学反应。自2003年王教授提出生物正交性概念以来，受到了广泛的关注。生物正交反应主要分为：（1）基于化学键生成的生物正交连接反应，主要用于蛋白标记、成像等；（2）基于化学键断裂的生物正交断裂反应，主要用于活细胞和体内环境中靶分子的释放和操控。目前，基于靶向纳米催化剂原位催化的生物正交断裂反应被广泛研究用于癌症的治疗。众所周知，细菌生物膜的形成会导致伤口和留置医疗器械（如导管）的持续感染。生物膜是细菌细胞嵌入自生成的胞外聚合物（EPS）中的微生物聚集体。 这种聚合物基质不仅保护了细菌细胞，而且严重阻碍了大多数疏水分子的穿透，使药物分子难以杀死细菌。

【成果介绍】

近日，美国马萨诸塞大学阿默斯特分校的李建军研究团队（通讯作者）报道了一种由两亲性聚合物季铵盐（聚（2，3-二甲基-4，4-戊二烯）形成的自组装聚合物纳米粒子，并利用纳米粒子的输水核心包裹卟啉铁催化剂，形成生物正交纳米催化剂。阳离子纳米粒子除了可以溶解和稳定催化剂分子外，还将作为介质促进过渡金属催化剂（TMCs）渗透到生物膜中。通过利用纳米催化剂和游离卟啉铁催化剂原位处理含生物膜的细菌，催化荧光前体分子，发现用纳米催化剂组处理的生物膜明显更亮，而用游离催化剂孵育的生物膜几乎看不到活化作用。 此外，利用该纳米催化剂原位作用抗菌药物——莫沙西林和环丙沙星药物前体分子，可以达到与直接使用等量药物分子相同的杀灭效果。综上所述，本工作利用聚合物基生物正交纳米催化剂可以有效消除细菌生物膜，为拓宽生物正交反应的应用开辟了一条新途径。该研究成果以“- for the of ”为题发表于J. Am. Chem. Soc.。

【内容解读】

本文作者利用含有C11桥烷基链的聚（氧杂降冰片烯酰亚胺）季铵盐自组装形成两亲性聚合物纳米粒子，并利用疏水区负载疏水性卟啉铁金属催化剂，制成平均尺寸约50nm的纳米催化剂。同时利用纳米催化剂原位催化产生荧光分子和药物分子，检测其催化效果。催化原理：利用谷胱甘肽（GSH）将卟啉铁（三价）还原为二价活性卟啉铁分子，再将活性卟啉铁分子将叠氮基还原为氨基，发生电子共振转移，使碳键断裂，释放出荧光和药物活性分子，达到成像或治疗效果。

图1. 纳米催化剂的组成、尺寸及功能示意图

首先作者探究了催化剂对溶液中荧光前体分子试卤灵（）的影响，发现加入催化剂的基团在15分钟内可以释放出接近100%的荧光分子，而未加入催化剂时荧光前体分子基本没有转化，同时测试了催化剂具有良好的动力学效果。

图2 纳米催化剂在溶液中的催化效果

接下来作者探究了纳米催化剂渗透到生物膜的能力，发现借助聚合物纳米载体能够很好的渗透到生物膜中。基于此作者设置了荧光前驱分子、荧光前驱分子+游离卟啉铁催化剂、荧光前驱分子+纳米催化剂三组实验，探究纳米催化剂在生物膜中的催化效果。结果发现，只有荧光前驱分子+纳米催化剂组显示出较强的荧光，其他两组基本没有荧光，说明纳米催化剂在生物膜中具有良好的原位催化效果。

图3 纳米催化剂在生物膜中的催化作用

最后，作者以两种药物前体分子莫沙西林（）和环丙沙星（）为研究对象，探究纳米催化剂原位催化药物的抗菌活性。设置了四个对照实验，分别为游离药物组、前体药物+纳米催化剂组、前体药物+聚合物载体组、前体药物。研究发现，随着药物浓度的增加，游离药物与前体药物+纳米催化剂组结合后抗菌效果基本相同，而其他两组基本没有抗菌活性。实验结果表明，聚合物基生物正交纳米催化剂可用于原位催化药物前体分子，从而表现出较强的抗菌活性。

图4. 利用纳米催化剂原位活化前体药物产生抗菌活性

【概括】

综上所述，作者展示了一种生物正交TMCs在复杂生物环境中应用的新平台。利用聚合物纳米粒子的疏水区域对TMCs进行包覆，以增强其稳定性和水溶性。同时，实验证明了具有阳离子表面功能的聚合物纳米催化剂具有穿透细菌生物膜的能力。此外，研究还证实了聚合物纳米催化剂可以在生物膜中原位催化荧光和药物前体分子，具有良好的催化效率，并在生物膜中表现出较高的抗菌活性。

总之，这项工作提供了一种多功能策略，在抗菌治疗以及利用原位药物释放的更广泛的生物医学应用中具有巨大潜力。

文献链接：

- 摘自（J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI:10.1021/jacs.）

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