富马酸沃诺拉赞中间体 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法

富马酸沃诺拉赞中间体 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法

5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法

技术领域

1、本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，特别涉及一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法。

背景技术：

2.富马酸沃诺拉赞（Tak-438）由日本武田制药公司研发，于2014年12月26日在日本获批上市，用于治疗胃食管反流病、幽门螺杆菌感染、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡等。其作用机制为质子泵抑制剂（PPI），抑制K

随着h

, k

+-结合抑制胃酸分泌，该药是第二个可逆性质子泵抑制剂，与传统不可逆性质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑）相比，具有起效快、作用持续时间长、不易被胃酸破坏等优点；与瑞伐拉赞（第一个可逆性质子泵抑制剂）相比，还具有副作用小、用量少、不同患者间疗效差异小等优点。

3.富马酸沃诺拉赞，其化学名称为5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐，结构式如下：

[0004][0005]

5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛(结构式1)是制备富马酸沃诺拉赞的关键中间体，其结构如式1所示：

[0006][0007]

本发明公开了一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成方法，包括如下步骤：1）在乙醇和二异丙基乙胺的体系中，用5％钯碳还原化合物2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈；2）在THF和乙酸的体系中，用雷尼镍还原5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。

[0008]

本发明公开了一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈的合成方法，将2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈溶于无水乙醇，加入碱(二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种)和催化剂(质量分数为5％的钯碳催化剂)进行还原脱氯。

[0009]

在以钯碳催化剂还原、脱氯2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈合成5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈过程中，易生成脱氟杂质，且脱氟杂质与主产物十分相似。

由于极性差别很小，给后续步骤的纯化和分离带来困难，而且脱氟的杂质会在雷尼镍还原步骤中转移，影响中间体的质量。

[0010][0011]

在雷尼镍还原5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈过程中，腈基容易被过度还原而生成过还原杂质，虽然可以在后处理过程中除去此杂质，但是后处理步骤繁琐(雷尼镍过滤后需经过pH调节、萃取、干燥、浓缩、结晶等)，导致产品收率降低，增加工业生产成本。

[0012]

技术实现要素：

[0013]

本发明的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，具体是提供一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法。

[0014]

5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：

[0015]

步骤a：将2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈在溶剂、碱和钯碳催化剂中通入氢气，得到5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈；所述溶剂为溶剂a和溶剂b的混合溶剂，溶剂a选自乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种，​​溶剂b选自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述碱选自氨水、吡啶、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或多种；

[0016]

步骤b、将5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈在溶剂中与雷尼镍通入氢气进行反应，得到5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛；所述溶剂为溶剂c与乙酸的混合溶剂，溶剂c选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、吡啶中的一种或多种。

[0017]

在本发明的一些实施例中，步骤a中所述溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂，优选为乙酸与四氢呋喃的混合溶剂。

[0018]

在本发明的一些实施例中，步骤a中所述溶剂为质量比为1:1至100:1的四氢呋喃与甲醇的混合溶剂或质量比为1:1至100:1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为质量比为1:1至100:1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；更优选为质量比为20:1至40:1的四氢呋喃与乙酸的混合溶剂。

[0019]

在本发明的一些实施例中，步骤a中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钠，优选为乙酸钠。

[0020]

在本发明的一些实施例中，步骤a中2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈与溶剂的质量体积比为1:2至100，优选1:5至20，更优选1:10，以g/ml为单位。

[0021]

在本发明的一些实施例中，步骤a中所述钯碳催化剂选自质量分数为3％、5％或10％的钯碳催化剂，优选为质量分数为3％的钯碳催化剂。

[0022]

在本发明的一些实施例中，步骤a中所述钯碳催化剂的质量为2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈质量的5％-20％，优选为10％。

[0023]

在本发明的一些实施例中，步骤a中碱与2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈的摩尔比为1:2至10:1，优选1:2至2:1，更优选1:1。

[0024]

在本发明的一些实施例中，步骤a的反应压力为0.01MPa至10MPa，优选为0.1MPa至1.0MPa，更优选为0.1MPa至0.5MPa。

[0025]

在本发明的一些实施例中，步骤a的反应温度为0℃至60℃，优选为20℃至40℃。

[0026]

在本发明的一些实施例中，步骤a还包括后处理步骤，具体为滤除钯碳，将滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇，然后加热至完全溶解，再滴加纯化水结晶，过滤，干燥，即得5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈。

[0027]

在本发明的一些实施例中，步骤a的反应规模在克级以上，甚至在百克级以上，甚至在公斤级以上，甚至在十公斤级以上。

[0028]

在本发明的一些实施例中，步骤b中的溶剂为吡啶与乙酸的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选为吡啶与乙酸的混合溶剂。

[0029]

在本发明的一些实施例中，步骤b中的溶剂为体积比为10:1至1:10的吡啶与乙酸的混合溶剂或四氢呋喃与乙酸的混合溶剂；优选地，为体积比为10:1至1:10的吡啶与乙酸的混合溶剂；更优选地，为体积比为2:1至1:2的吡啶与乙酸的混合溶剂；更优选地，为体积比为1:1的吡啶与乙酸的混合溶剂。

[0030]

在本发明的一些实施例中，步骤b中5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈与溶剂的质量体积比，以g/ml为单位，为1:2-100；优选1:5-20；更优选1:10。

[0031]

在本发明的一些实施例中，步骤b中雷尼镍的质量为5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈质量的30％～70％，优选为50％。

[0032]

在本发明的一些实施例中，将步骤b中的雷尼镍悬浮于水中，制备雷尼镍悬浮液，其中，水与雷尼镍的质量比为20～1:1，优选10～1:1；更优选4:1。

[0033]

在本发明的一些实施例中，步骤b的反应压力为0.01MPa至10MPa，优选为0.1MPa至1.0MPa，更优选为0.1MPa至0.5MPa。

[0034]

在本发明的一些实施例中，步骤b的反应温度为0℃至60℃，优选为20℃至40℃。

[0035]

在本发明的一些实施方案中，步骤b还包括后处理步骤，具体为过滤除去雷尼镍，向滤液中加入纯化水结晶，然后保温结晶、过滤、干燥，即得5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛。

[0036]

在本发明的一些实施例中，步骤b的反应规模在克级以上，甚至在百克级以上，甚至在公斤级以上。

[0037]

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0038]

1)本发明步骤a反应条件温和，可有效控制脱氟杂质含量在0.1%以下，甚至0.05%以下，从而有效控制步骤b中脱氟杂质含量，显著提高产品质量；且该反应采用3%钯碳催化剂即可实现，催化剂成本低；反应规模可为克级、百克级至公斤级。

[0039]

2)本发明步骤b可有效控制过量杂质的生成，提高反应收率，且后处理步骤简单，降低了生产成本，有利于工业化生产；反应规模可以从克级、百克级至公斤级。

详细方法

[0040]

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限制本发明。

[0041]

5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈的制备

[0042][0043]

示例 1

[0044]

将106.8kg四氢呋喃、11.00kg2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈加入到反应釜中，再加入3.00kg乙酸、4.09kg无水乙酸钠、1.10kg3%钯碳，用5.00kg四氢呋喃冲洗加料口，通入氢气，维持釜内压力为0.4

±

0.1mpa，控温30

±

10℃搅拌20小时后，HPLC监测原料反应结束，监测结果显示反应液HPLC纯度为90.03%，脱氟杂质含量为0.03%。将釜内氢气抽空，再将釜内氢气完全置换为氮气，然后过滤掉钯碳。滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇，升温至完全溶解后，滴加纯化水结晶，滴加完毕后保温结晶1小时，然后过滤。将所得滤饼干燥，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，HPLC纯度为99.80%，脱氟杂质含量为0.03%。

[0045]

示例 2

[0046]

将26.64kg四氢呋喃、3.00kg2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈加入到反应容器中，再加入0.82kg乙酸、1.10kg无水乙酸钠、0.30kg质量分数为3%的钯碳，通入氢气，使釜内压力保持在0.4

±

0.1mpa，控温30

±

10℃搅拌20小时后，HPLC监测原料反应结束，监测结果显示反应液HPLC纯度为89.73%，脱氟杂质含量为0.04%。将釜内氢气抽空，再将釜内氢气完全置换为氮气，然后过滤掉钯碳。滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇，升温至完全溶解后，滴加纯化水结晶，滴加完毕后保温结晶1小时，然后过滤。将所得滤饼干燥，得到中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，HPLC纯度为99.83%，脱氟杂质含量为0.04%。

[0047]

示例 3

[0048]

在容器中加入20 ml四氢呋喃和100.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入27.21 g冰醋酸、37.18 g醋酸钠和10.0 g质量分数为3%的钯碳。

±

10℃搅拌反应20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度为91.96%，脱氟杂质含量为0.04%。反应结束后，采用硅藻土过滤钯碳，滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇，升温至完全溶解后，滴加纯化水结晶，滴加完毕后保温结晶1小时，过滤，所得滤饼干燥后得到中间体5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，HPLC纯度为99.81%，脱氟杂质含量为0.04%。

[0049]

示例 4

[0050]

在容器中加入四氢呋喃20ml，2.0g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入冰醋酸0.54g，醋酸钠0.74g，3%钯碳0.2g。

±

10℃搅拌20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示反应液HPLC纯度为93.47％。

氟杂质含量为0.06%。

[0051]

示例 5

[0052]

在容器中加入20 ml四氢呋喃和2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.54 g冰醋酸、0.74 g醋酸钠和0.2 g 10%钯碳。

±

在10℃下搅拌20小时后，通过HPLC监测原料反应完全，监测结果显示，反应液HPLC纯度为91.41％，脱氟杂质含量为0.03％。

[0053]

示例 6

[0054]

在容器中加入20 ml四氢呋喃和2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.54 g冰醋酸，0.96 g碳酸钠和0.2 g 3%钯碳。

±

在10℃下搅拌20小时后，通过HPLC监测原料反应完全，监测结果显示，反应液HPLC纯度为94.05％，脱氟杂质含量为0.03％。

[0055]

示例 7

[0056]

在容器中加入20 ml四氢呋喃和2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.54 g冰醋酸，0.76 g碳酸氢钠和0.2 g 3%钯碳。

±

10℃搅拌20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示，反应液HPLC纯度为90.90％，脱氟杂质含量为0.02％。

[0057]

示例 8

[0058]

在容器中加入四氢呋喃20ml，2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈2.0g，再加入冰醋酸0.54g，醋酸钠0.74g，5%钯碳0.2g。

±

在10℃下搅拌反应20小时后取样进行HPLC监测反应，监测结果显示反应液中脱氟杂质含量为0.02％。

[0059]

[0047] 比较例 1

[0059]

在容器中加入20 ml冰醋酸和2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.74 g乙酸钠和0.2 g质量分数为3%的钯碳。

±

在10℃下搅拌反应20小时后取样进行HPLC监测反应，监测结果显示，反应液HPLC纯度为28.09%，脱氟杂质含量为0.02%，过还原杂质含量为54.04%，产品含量低，过还原杂质含量高。

[0061]

[0047] 比较例 2

[0062]

在容器中加入20 ml甲醇、2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.74 g乙酸钠、0.2 g 3%钯碳。

±

在10℃下搅拌反应20小时后取样进行HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为69.42%，脱氟杂质含量为0.07%，过还原杂质含量为27.22%，产物含量低，过还原杂质含量高，脱氟杂质含量高。

[0063]

[0067] 比较例 3

[0064]

在容器中加入20 ml乙醇、2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.74 g乙酸钠、0.2 g 3%钯碳。

±

在10℃下搅拌反应20小时后取样进行HPLC监测反应，监测结果显示，反应液HPLC纯度为76.54%，脱氟杂质含量为0.07%，过还原杂质含量为21.80%，产物含量低，过还原杂质含量高，脱氟杂质含量高。

[0065]

[0077] 比较例4

[0066]

在容器中加入20 ml四氢呋喃和2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.74 g乙酸钠和0.2 g 3%钯碳。

±

10℃搅拌20小时后取样进行HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为54.96%，脱氟杂质含量为

0.02%，原料剩余42.31%，产品含量低，原料不能完全反应，转化率低。

[0067]

[0077] 比较例 5

[0068]

在容器中加入20 ml四氢呋喃和2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.54 g冰醋酸，0.92 g三乙胺和0.2 g 3%钯碳。

±

10℃搅拌20小时后取样并用HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为65.70%，脱氟杂质含量为0.02%，原料残留30.36%，产品含量低，原料不能反应完全，转化率低。

[0069]

[0077] 比较例6

[0069]

在容器中加入四氢呋喃20ml、2.0g2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.54g、冰醋酸0.17g、3%钯碳0.2g。

±

10℃搅拌20小时后取样并用HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为64.40%，脱氟杂质含量为0.02%，原料残留33.04%，产品含量低，原料不能反应完全，转化率低。

[0071]

[0077] 比较例7

[0072]

在容器中加入20 ml四氢呋喃和2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.54 g冰醋酸，0.72 g吡啶和0.2 g 3%钯碳。

±

在10℃下搅拌反应20小时后取样进行HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为4.91％，脱氟杂质含量为0.00％，原料剩余94.49％，原料无法反应完全，转化率较低。

[0073]

[0177] 比较例8

[0074]

在容器中加入20 ml四氢呋喃和2.0 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入0.54 g冰醋酸，0.92 g N-甲基吗啉和0.2 g 3%钯碳。

±

在10℃下搅拌反应20小时后取样进行HPLC监测反应，监测结果显示反应液HPLC纯度为22.52％，脱氟杂质含量为0.00％，原料残留76.39％，原料不能反应完全，转化率较低。

[0075]

[0077] 比较例 9

[0076]

在容器中加入100 ml无水乙醇、20 g 2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈,再加入0.4 g质量分数为5%的钯碳。

±

10℃搅拌10小时后取样HPLC监测反应情况。取样HPLC监测至原料反应完全。抽真空，再将氢气完全置换为氮气，过滤掉钯碳。滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇，升温至完全溶解后滴加纯化水结晶。滴加完毕后保温结晶1小时，过滤。所得滤饼干燥后得到中间体5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，HPLC纯度98.7%，脱氟杂质0.45%。脱氟杂质含量高，产品纯度低。

[0077]

[0177] 比较例 10

[0078]

在容器中加入750ml无水乙醇，150g2-氯-5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，再加入15g质量分数为5%的钯碳。

±

10℃搅拌20小时后取样HPLC监测反应情况，取样HPLC监测至原料反应完全。抽真空，再将氢气完全置换为氮气，过滤掉钯碳。滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇，升温至完全溶解后滴加纯化水结晶，滴加完毕后保温结晶1小时，过滤。所得滤饼干燥后得到中间体5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈，HPLC纯度98.6%，脱氟杂质0.37%。脱氟杂质含量高，产品纯度低。

[0079]

5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备

[0080][0081]

示例 9

[0082]

将34kg吡啶、36kg乙酸加入反应釜中，再加入7.00kg5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈和雷尼镍悬浮液(3.5kg雷尼镍悬浮于14kg纯化水中)，反应体系氮气置换后，通入氢气，维持釜内压力为0.4

±

0.1mpa，控温30

±

在10℃下搅拌反应8小时，HPLC监测原料反应完全，反应液HPLC纯度96.37%，脱氟杂质含量0.02%，过还原杂质含量2.64%。将釜内氢气抽空，再将釜内氢气完全置换为氮气。滤出雷尼镍后，向滤液中缓慢加入210kg纯化水进行结晶，加毕保温2小时结晶，过滤，所得滤饼烘干后得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，收率为80.3%，HPLC纯度99.90%，脱氟杂质含量0.01%，过还原杂质含量0.07%。

[0083]

示例 10

[0084]

将8.85kg吡啶、9.45kg乙酸加入反应釜中，再加入1.80kg5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈和雷尼镍悬浮液(0.9kg雷尼镍悬浮于3.6kg纯化水中)，反应体系氮气置换后，通入氢气，维持釜内压力为0.4

±

0.1mpa，控温30

±

在10℃下搅拌反应8小时，HPLC监测原料反应完全，反应液HPLC纯度98.95%，脱氟杂质含量0.06%，过还原杂质含量0.54%。将釜内氢气抽真空，再将釜内氢气完全置换为氮气。滤出雷尼镍后，向滤液中缓慢加入54kg纯化水进行结晶，加毕，保温结晶2小时后过滤，所得滤饼烘干后得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，收率为81.1%，HPLC纯度99.90%，脱氟杂质含量0.02%，过还原杂质含量0.02%。

[0085]

[0047] 实施例11

[0086]

在容器中加入100ml冰醋酸和100ml吡啶，再加入20.0g5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈和雷尼镍(10.0g雷尼镍悬浮于40ml纯化水中)，反应体系氮气置换后，氢气保护下控制温度在30℃。

±

10℃搅拌20小时后，HPLC监测原料反应完毕，监测结果显示反应液HPLC纯度为97.90%，过还原杂质含量为0.65%，原料剩余量为0.00%。用硅藻土滤除雷尼镍后，向滤液中缓慢加入纯化水进行结晶，加毕后保温结晶2小时后过滤，所得滤饼烘干后得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，收率为84.9%，HPLC纯度为99.91%，脱氟杂质含量为0.02%，过还原杂质含量为0.02%。

[0087]

示例 12

[0088]

在容器中加入10 ml冰醋酸和10 ml吡啶，再加入2.0 g 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈和雷尼镍(1.0 g雷尼镍悬浮于4 ml纯化水中)，反应体系氮气置换后，氢气保护下控制温度在30 ℃。

±

10℃搅拌20小时后，HPLC监测原料反应完全，监测结果显示，反应液HPLC纯度为99.38％，过还原杂质含量为0.35％，残留原料为0.00％。

[0089]

示例 13

[0090]

在容器中加入10 ml冰醋酸和10 ml吡啶，再加入2.0 g 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈和雷尼镍(1.4 g雷尼镍悬浮于4 ml纯化水中)，反应体系氮气置换后，氢气保护下控温30 ℃。

±

10℃搅拌20小时后，HPLC监测原料反应完成，监测结果显示反应液HPLC纯度为

过还原杂质含量0.24%，其余原料0.00%。

[0091]

[0177] 比较例 11

[0092]

将20 ml四氢呋喃、2.0 g 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈及雷尼镍悬浮液(1.0 g雷尼镍悬浮于4 ml纯化水中)加入到容器中，反应体系内氮气置换后，氢气氛围下，控制温度为30 ℃。

±

在10℃下搅拌反应20小时后取样进行HPLC监测，监测结果显示反应液HPLC纯度为32.58％，过还原杂质含量为66.95％，产品含量低，过还原杂质含量高，无法结晶得到产品。

[0093]

[0177] 比较例 12

[0094]

在容器中加入10 ml四氢呋喃和10 ml吡啶，再加入2.0 g 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈和雷尼镍(1.0 g雷尼镍悬浮于4 ml纯化水中)，氮气置换反应体系后，氢气保护下控制温度在30 ℃。

±

在10℃下搅拌反应20小时后取样进行HPLC监测，监测结果显示，反应液HPLC纯度为91.62％，过还原杂质含量为5.16％，过还原杂质含量高，收率低。

[0095]

[0177] 比较例 13

[0096]

在容器中加入10 ml冰醋酸和10 ml吡啶，再加入2.0 g 5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈和雷尼镍（1.0 g雷尼镍悬浮于4 ml纯化水中），反应体系氮气置换后，控温10

±

在10°C下搅拌和反应20小时，以进行HPLC监测结果。

[0097]

比较示例14

[0098]

在容器中加入10 mL的冰川乙酸和10 mL吡啶，然后将2.0 g的5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-吡咯-3-碳硝基和Raney镍（1.0 g raney镍（1.0 g）（1.0 g）在4 ml纯化的水中悬浮在氮气中。

±

在10°C下搅拌和反应20小时，以进行HPLC监测结果。

[0099]

比较示例15

[0100]

在容器中加入528毫升四氢呋喃和880 ml乙酸，然后将80 g（2-氟苯基）-1h-1h--3-碳硫酸盐和raney镍加入，在176 mL悬浮液中悬浮了净悬浮液。

±

在10°C下搅拌8小时，通过HPLC监测原材料的完整反应，反应溶液的HPLC纯度为78.41％，过度还原的杂质的含量为17.6％。过度减少的杂质无法去除。

[0101]

上述实施方案的技术特征可以任意合并，以使描述简洁，并不是描述上述实施方案中的技术特征。

[0102]

上述实施例仅表示本发明的几种实现方法，及其描述是相对具体和详细的​​，但不能理解是限制本发明专利的范围目前的发明应遵守附带的索赔。

技术特点：

1.一种准备5-（2-氟苯基）-1H--3-羧甲醛，包括以下步骤：步骤A：将氢引入2-氯-5-（2-氟苯基）-1H-1H--3-吡咯-3-碳酸氢苯甲酸盐中的1.1H-碳酸H-吡咯-3-碳二碳；其中，溶剂是溶剂A和溶剂B的混合溶剂，从一个或多个乙腈，四氢呋喃，四 - 4-二氧烷和1,4-二氧烷和溶剂中选择溶剂A。 底座是从一种或多种氨水，吡啶，N-甲基极酚，2-甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，2,6-氯丁胺，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钠和SOD 的， YL）-1H--3-碳列列列引入溶剂和raney镍，并获得5-（2-氟苯基）-1H-1H--3--3--3-羧基甲醛，其中溶剂是溶解度和溶剂酸和乙酸元素的混合元素或更多的乙酸元素或更多的含量。 ，1,4-二恶烷和吡啶。 2.根据权利要求1制备5-（2-氟苯基）-1H--3-羧甲醛，其特征是步骤A中的溶剂是四氢呋喃和甲醇的混合溶剂，或者是四氢呋喃酸和乙酸的混合溶剂（均为溶剂酸），均为溶剂酸的方法。 ）-1H-吡咯-3-甲醛根据权利要求2，其特征是步骤A中的溶剂是四氢呋喃和甲醇的混合溶剂，或者是四氢呋喃的混合溶剂，乙酸和乙酸的混合溶剂，质量比为1：1至1：1：1：1：1：1：1：1：1：1;更优选的是四氢呋喃和乙酸的混合溶剂，质量比为20：1至40：1。

4.根据权利要求1到3中的任何一种，准备5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-羧甲醛，其特征是步骤A中的基数是从碳酸钠，碳酸氢钠或乙酸钠乙酸钠或乙酸钠中选择的。 e根据权利要求1到4中的任何一个，特征在于2-氯-5-（2-氟苯基）-1H-1H-吡咯-3-碳固化与溶剂的质量比为1：2至100，优选为1：5至20质量分数为3％，5％或10％，最好是钯碳催化剂的质量分数为3％； 和/或步骤A中的钯 - 碳催化剂的质量为5％-20％的质量为5-（2-氟苯基）-1h-1h--3-3-碳硝基：1，最好是1：2-2：1，最好是1：1; 6.根据权利要求1至5中的任何一种，制备5-（2-氟苯基）-1H-吡咯-3-羧醛的方法，该溶剂是吡啶酸和乙酸的混合溶剂，或乙酸溶剂混合的溶剂。

7.根据权利要求1到6中的任何一种，制备5-（2-氟苯基）-1H--3-甲醛的方法是，步骤B中的溶剂是吡啶吡啶和乙酸的混合溶剂，或乙酸的混合溶剂，或者是四氢甲酸的混合酸和乙酸的混合剂和乙酸的混合。比率为10：1至1:10；更优选的吡啶甲酸和乙酸的溶剂为2：1至1：2；

在步骤B中，质量比（2-氟苯基）-1H--3-碳固定物与溶剂为1：2至100 /或步骤B的反应温度为0°C至60°C，最好是20°C至40°C。 9. The for 5-(2-)-1h--3- to any one of 1 to 4, in that the mass of the Raney in step b is 30% to 70%, 50%, of the mass of 5-(2-)-1h--3-; , the Raney in step b is in water to a Raney , the mass ratio of water to Raney is 20 to 1:1, 10 to 1:1; more 4:1. 10.准备5-（2-氟苯基）-1H--3-羧甲醛，根据权利要求1到9中的任何一个，在该步骤B中的特征还包括一个过滤后的滤波1H-吡咯-3-羧甲醛。

技术摘要

本发明提供了一种准备5-（2-氟苯基）-1H--3-羧甲醛，包括以下步骤：步骤A：2-氯-5-（2-氟苯基）-1H-1H--3--3-碳酸1H吡咯-3-碳列型通过反应； 5-（2-氟苯基）-1H--3-碳酸3-碳酸酯在溶剂和raney镍中以5-（2-氟苯基）-1H-1H-的反应供应，以获得5-（2-氟苯基）的含量。小于0.1％，甚至小于0.05％，其生产成本较低，反应产量高，并且有利于工业生产。

技术研发人员：Duan ，Sun Hao，Qin Shi，Li ，Wang

受保护的技术用户：

技术开发日：2020.04.10

技术公告日期：2021/10/18