氨基引入方法大揭秘：硝基还原成氨基的多种途径及应用限制

氨基引入方法大揭秘：硝基还原成氨基的多种途径及应用限制

氨基是许多药物中常见的功能基团，而氨基的引入往往是先引入硝基，再将其还原来实现的。将硝基还原为氨基的方法有很多种，取决于化合物的性质和反应条件。常见的方法包括：

（1）铁酸还原法。用还原铁粉作还原剂，将硝基化合物溶于乙醇水溶液中，加酸（一般为盐酸或醋酸），加热反应，再加碱调节pH值至碱性，使氨基产物游离出来，经萃取或水蒸气蒸馏而得产品。但此法产生的铁泥不易过滤，废渣污染环境。

(2)硫化物还原法。常用的还原剂有Na2S、Na2S2(过硫化钠)、NaHS、(连二亚硫酸钠)，但由于硫化剂本身的碱性及气味，限制了其在实际研究和生产中的应用。

（3）催化加氢法：将硝基化合物溶解于溶剂中，以雷尼镍、钯碳、铂碳等为催化剂，通入氢气作为还原剂，在一定压力下进行反应。

(4)水合肼还原法：例如采用水合肼与雷尼镍或路易斯酸进行还原，但由于水合肼有毒性而受到限制。

（5）金属氢化物盐法。如NaBH4，但其活性很大，大量使用时有很大的安全隐患；NaBH4使用过程中还可能放出氢气，而相应的副产物硼酸酯有时也很难分离除去。

（6）氯化亚锡还原法。氯化亚锡在酸性条件下发生反应。由于锡是一种重金属，其废水排放和产品中重金属残留限制了其应用。

上述方法各有优缺点，适用于不同的反应条件和化合物性质。选择还原硝基的方法时，需要考虑化合物的结构、对特定功能基团的耐受性以及后处理的难易程度。实际药物研发过程中都会用到这些方法：

1.盐酸替扎尼定（铁酸还原法）

在250ml烧瓶中加入20.0g还原铁粉和乙酸水溶液(36ml乙酸溶于64ml水)，加热至50℃，保持搅拌30min，分批加入16.5g硝基化合物，加热至95℃，保持搅拌1h。趁热过滤，用少量热乙酸溶液洗涤滤饼，滤液冷却至室温，搅拌6h，过滤，用35ml异丙醇复溶滤饼，得黄色粉末氨基产物12.5g，收率为88.2％。

2.阿普司特（催化加氢法）

室温下，将硝基化合物（80.0 g）、10% Pd-C（2.4 g）、400 ml 乙醇加入高压反应釜中，氮气置换三次，氢气加压至2.0 MPa，30°C 搅拌9 h，无需进一步处理，可直接用于下一步反应。

3.替加环素（催化加氢法）

将50%甲醇水溶液(160ml)和硝基化合物(19.56g)加入500ml烧瓶中，冷却至5℃，加入5%Pd/C(0.8g)，用氮气置换3次，再用氢气置换3次，5℃反应22h。过滤除去Pd/C，将滤液滴加到2~5℃的异丙醇-正庚烷混合溶液(异丙醇(40ml)，正庚烷(100ml))中，保温搅拌约1.5h，氮气保护下过滤，滤饼40℃真空干燥，得氨基产物11.12g，纯度72.98%，收率约55%。

4.盐酸替扎尼定（水合肼/路易斯酸还原法）

在250ml烧瓶中加入4-氯-2-硝基苯胺(30.0g)和乙醇(80ml)，搅拌溶解，搅拌下加入FeCl3(8.1g)和活性炭(3.0g)，加热至回流，缓慢加入水合肼(40ml)，加完后继续搅拌反应2h，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残渣用50%乙醇溶液(100ml)重结晶，得氨基产物23.3g，收率为93.2%。

5.阿法替尼

（1）Raney Ni/H2还原法

将硝基化合物(25.2g)、雷尼镍(12.6g)和DMF(150ml)加入烧瓶中，用氢气置换空气，常压下45-50℃搅拌6h。过滤雷尼镍，在搅拌下将滤液缓慢倒入水(100ml)中，搅拌2h，减压过滤，滤饼用水(50ml)洗涤，50℃真空干燥6h，得氨基产物20.1g，收率为86.1％。

（2）水合肼/路易斯酸还原法

将硝基化合物(25.2g)、六水合三氯化铁(2.1g)、活性炭(3.5g)、甲醇(200ml)、THF(200ml)加入烧瓶中，搅拌回流30min，冷却至室温，滴加80%水合肼(23ml)，回流6h，冷却至室温，过滤，45℃减压蒸除溶剂，加水(200ml)，用EA(200ml)萃取，有机相用无水硫酸钠(3.0g)干燥2h，过滤，滤液45℃减压回收溶剂至干，用异丙醚(50ml)打浆，减压过滤，滤饼50℃真空干燥，得氨基产物25.0g，收率为93.2%。

6. 2-氨基间苯二酚

（1）氯化亚锡-盐酸法

在500ml烧瓶中加入浓盐酸(230ml)和2-硝基间苯二酚(15.5g)，搅拌10min，分批加入二水SnCl2(67.6g)，约2h后加完，升温至70℃，不停搅拌反应5h。冷却至室温，搅拌2h，减压过滤，用水(50ml)洗涤滤饼，将滤饼溶解于10%稀盐酸水溶液(100ml)中，加入活性炭(3.0g)，回流脱色30min，冷却至室温，搅拌1h，过滤，得产品14.5g，收率为89.8%。

（2）水合肼/路易斯酸还原法

将浓盐酸(230 ml)、2-硝基间苯二酚(15.5 g)、活性炭(5.0 g)、六水合FeCl3(2.0 g)、甲醇(160 ml)加入500 ml烧瓶中，搅拌加热回流30 min。缓慢滴加80%水合肼(19.0 g，约2 h滴加完毕)，继续搅拌回流反应1 h。冷至室温，搅拌1 h，减压过滤。滤饼用甲醇(20 ml)洗涤，滤液在45 ℃减压蒸馏至干。向残余物中加入浓盐酸(10 ml)和水(100 ml)，加入活性炭(3.0 g)。 回流脱色30min，冷却至室温，搅拌1h，过滤，得产品15.4g，收率为95.3%。