5 种抗新冠病毒肺炎产品及合成制备方法汇总

5 种抗新冠病毒肺炎产品及合成制备方法汇总

肆虐全国的新型冠状病毒肺炎（以下简称“新冠肺炎”）疫情已近两个月，至今尚无特效抗病毒药物。不过，在中国及全球医学科学家的努力下，已出现不少对症治疗的成功案例，让我们看到了潜在新药或老药新用途的曙光。

国家卫健委已发布声明称磷酸氯喹、瑞德西韦、法匹拉韦等一批中成药均具有抗病毒作用。下面，小编就为大家总结了近期备受关注的五种抗新型冠状病毒肺炎产品及其合成制备方法，希望能给大家提供力所能及的帮助。

01

磷酸氯喹，一种抗病毒药物

磷酸氯喹用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及疟疾，用于疟疾症状的抑制预防。还用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏性疾病（如日光红斑）等。

准备

一种磷酸氯喹的生产工艺，包括：①盐碱制备；②成盐；③精制。具体工艺如下：

①盐基制备：碱化锅中加入自来水，加入磷酸氯喹粉末，再加入烧碱调节pH值。碱化后加入甲苯萃取。萃取完毕后，用自来水洗涤数次，再用纯化水洗涤，将甲苯盐基液经过滤器过滤后放入盐基浓缩锅，减压蒸馏甲苯。趁热将盐基放入盐基保温计量罐中，取样测定含量，称量盐基并记录。

②盐析：先将一半乙醇加入盐析锅中，开动盐析锅搅拌，将保温计量罐中的盐基压入盐析锅中，再加入一半乙醇。待盐基完全溶解后，逐滴加入硫酸，搅拌，冷却结晶，将物料放料至离心机干燥，再用95%乙醇将洗涤后的粗品干燥。取干燥后的物料试样，测定干燥失重，称重并记录。

③精制：将纯化水和粗品投入脱色锅，然后加入活性炭脱色，经压滤机压入浓缩锅。减压蒸馏水，冷却结晶后加入乙醇。将物料投入离心机旋干，旋干得成品，用乙醇洗涤，再将洗净的成品旋干。旋干后的成品经蛇形管泵入双锥，经干燥、粉碎、筛分、混合、包装，即得磷酸氯喹成品。

主要参考文献

[1][中国发明]CN2.2 一种磷酸氯喹的生产方法

02

抗病毒活性药物——法匹拉韦

法匹拉韦（）是一种新型广谱抗RNA病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于甲型和乙型流感的抗病毒治疗。研究表明，除流感病毒外，该药对多种RNA病毒也表现出良好的抗病毒活性，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。

解决决议

方法A：以3-氨基-2-羧酸吡嗪（2）为起始原料，经重氮化反应得到3-羟基-2-羧酸吡嗪（3）。3在浓硫酸催化下与甲醇酯化，生成3-羟基-2-吡嗪羧酸甲酯（4）。4在浓氨和甲醇作用下胺解，生成3-羟基-2-吡嗪甲酰胺（5）；3也可直接经氯化、胺解反应得到5。5在浓硫酸和浓硝酸条件下硝化，得到6-硝基-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺（6）。以乙酸为溶剂，6在Pd-C和氢气作用下还原，得到6-氨基-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺（7）； 该反应也可采用雷尼镍作催化剂，收率可达77%，且副产物较少，易于分离纯化。7在70%氢氟酸哌啶溶液中发生重氮化和氟化反应，得到目标化合物1。该路线的缺点是涉及爆炸性的重氮化、硝化和氢还原反应，在工业生产中存在安全隐患。

方法B：该路线以6-溴-3-氨基-2-吡嗪甲酰胺（30）为起始原料，在氮气保护下与NaH和二碳酸二叔丁酯（Boc2O）反应得到中间体31，31在氮气保护下与四丁基溴化铵（TBAB）和氟化钾反应得到中间体32，32在甲醇中与浓盐酸反应脱除保护基得到6-氟-3-氨基-2-吡嗪甲酰胺（33），33经重氮化反应得到目标化合物1。该路线合成步骤少，总收率约45%，更适合工业化生产。

主要参考文献

[1] 王先坤,孙娜,陈志海.法匹拉韦抗病毒治疗研究进展[J].中国新药杂志,2019,28(15):1824-1827。

03

抗病毒活性药物-阿比朵尔

阿比多尔临床用于防治流感等急性病毒性呼吸道感染，适用于防治成人及儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重急性呼吸道综合征及并发的支气管炎、肺炎等。最新研究表明，阿比多尔可有效抑制新型冠状病毒。

准备

（1）选用廉价易得的4-硝基苯酚（2）为原料，经乙酰化、硝基还原得到4-乙酰氧基苯胺（4）。4与乙酰乙酸乙酯（5）反应得到5-乙酰氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（6）。该反应采用溴化铟（InBr3）为催化剂，使4和5高收率生成中间体4\\'。6在碳酸钾和催化剂醋酸钯[Pd(OAc)2]及氧化剂醋酸铜[Cu(OAc)2]作用下不需分离直接得到，收率在80%以上。此方法区域选择性高，无副产物生成；同时避免了环化反应收率低的问题。

(2)合成1时，采用反应，在固体酸试剂氨基磺酸作用下，6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（9）、甲醛和二甲胺在水溶液中进行反应。改进路线原料廉价易得，成本低廉，绿色环保，操作简单，反应条件温和，总收率高（45.4%，文献：22.9%），最终产品纯度达99.7%（文献：98.8%），更适合工业化生产。

主要参考文献

[1] 王金玉，刘宝梅，郑昆，庄倩君，罗

赵亮. 盐酸阿比朵尔的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48(01): 30-32.

04

抗病毒药物达芦那韦

达芦那韦是该公司子公司研发的蛋白酶抑制剂，该药常与利托那韦等抗逆转录病毒药物联合用于成人艾滋病病毒感染的晚期治疗。2020年2月4日发表的最新研究表明，达芦那韦在300微摩尔浓度下就能显著抑制新冠病毒复制，抑制效率是未用药物治疗组的280倍，具有抗新冠病毒活性。

解决决议

方法A：首先关键中间体6与N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应得到39，苯甲醛（40）与异丁胺缩合得到41，41经硼氢化钠还原得到42，42与商业试剂（2S，3S）-1-苄基-2，3-环氧-n-丙基氨基甲酸叔丁酯（48）反应得到43，43在盐酸作用下脱保护得到44，44与39反应得到45，45经催化加氢脱苄基得到46，46与对硝基苯磺酰氯反应得到47，47经催化加氢将硝基转化为氨基得到地瑞那韦（1），总收率为32%（以48为基准）起始材料）。

方法B：48与异丁胺反应得到49，49与对硝基苯磺酰氯反应得到50，50经钯碳氢化得到51，51在三氟乙酸作用下脱保护得到52，最后52与39反应得到1。总收率为80％（以48为起始原料计）。

方法C：(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇（55）与39反应得到56，56与异丁胺反应得到57，57与对氨基苯磺酰氯反应得到1，总收率为80％（以55为起始原料）。

主要参考文献

[1] 刘红, 展鹏, 刘新勇. 达芦那韦的合成路线举例[J]. 中国药物化学杂志, 2013, 23(01):72-74.

05

抗病毒活性药物——瑞德西韦

它是一种核苷类似物，是一种RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂。它通过抑制病毒核酸合成来对抗病毒。目前，针对埃博拉病毒感染的临床研究已进入第二阶段。感染MERS的小鼠在接受这种联合疗法后表现得更好，病毒复制减少，肺功能得到改善。

解决决议

第二代的合成方法为手性合成，第一步糖苷化反应用碘化物代替第一代方法中的溴化物，并用格氏试剂进行卤素交换，收率为40%，高于第一代方法。对氰基化反应和醚的脱苄基化反应条件进行优化后，收率大大提高，成功得到化合物4。对化合物4的邻位-顺式二羟基进行保护，高收率得到化合物21。化合物21与单一构型的22b反应，再进行脱保护反应，成功得到手性的最终化合物。这里，化合物22b的单一构型尤为重要。研究发现，当消旋化合物22a在异丙醚为溶剂中重结晶时，单一构型化合物22b易溶解于溶剂中。 这次发现对于整个路线的量产起到非常重要的作用。

主要参考文献：[1] J. Med. Chem. 2017, 60, 1648−1661

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