中药冻干粉针研究进展：稳定性与临床应用的突破

中药冻干粉针研究进展：稳定性与临床应用的突破

中国药师 2003年6期11期 743 注射用中药冻干粉研究进展 陈懿 罗顺德 （武汉大学人民医院） 关键词 冻干 中药 稳定性 配伍 中国分类号 ITS60.6 文献标识码：A 文章号 I1008-049X(2003)11-0743.03 随着中药现代技术的发展，冻干制剂不仅用于肽蛋白药物的开发，而且广泛应用于中药现代剂型的研究开发。许多具有良好临床治疗效果的中药注射剂，由于其制剂的不稳定性，在临床应用上受到限制，并且给储藏、运输带来不便。应用冻干技术制成冻干粉针剂后，稳定性大大增强，所得产品质地疏松，加水后能很快溶解。 该制剂含水量低，粉针包装可保持真空或充入惰性气体，有利于增强药物的稳定性。而且灭菌过程是通过多层不同孔径的微孔膜得到包装后可直接冻干灌装的无菌药液，避免了注射灭菌的高温高压，为热敏性或在水溶液中不稳定的药物提供了良好的剂型。本文综述了近年来中药冻干制剂研发中各种常见问题的研究进展。1中药冻干粉对冻干提取物的特殊要求中药冻干粉使用时直接溶解于注射溶剂中并立即注入人体组织，因此对原料的特殊要求较高。

由于大部分原料都是从植物中提取、纯化的有效部位、有效成分或有效单体，生产过程中所带来的杂质、有机试剂残留，在注射后会引起不良反应，甚至严重后果。原料中附着的热原还会引起过敏反应，甚至危及生命，所以这些药物在制备过程中必须经过吸附、精滤和有效的灭菌。朱振禄等人研制人参麦冬冻干粉时，按处方要求称取一定量符合质量要求的人参、麦冬，用适量的95%乙醇提取，经脱脂、热处理、冷藏等工序精制，得到符合质量要求的液体，再合并、添加辅料，即得冻干原液。刘汉青 L2J 等将各植物有效成分提取纯化后在溶液中加入0.05%NaI-ISO3和0.5%注射用活性炭，加热至80℃，保温15min，过滤，最后在100℃、40℃热处理后冷藏48h，精滤（G3垂直烧结玻璃漏斗及0.45微孔滤膜）后密封、灭菌、透光检查。郭东平3等提出在中药材去除热原问题上，应根据中药材提取液总量，加入一定浓度的活性炭，然后煮沸，制定不同的活性炭浓度和吸附时间，以保持药物的有效成分。 中药静脉注射用无菌液在生产过程中，除严格控制无菌操作外，还采用了“纸浆吸附过滤法”、“微孔膜自然过滤法”等精细过滤方法。

宋宇4等指出，微生物颗粒的大小为0.5～2.0μm，只要采用直径0.45μm的微孔滤膜，就能截留并去除微生物，而采用直径0.22μm的微孔滤膜则能去除病毒和热原。郭东平J也指出，国内外去除无菌液体药品热原的方法有石棉板滤膜吸附过滤、离子交换树脂吸附，或采用分子筛阴离子交换剂去除热原。徐振琪L5J等还采用DEAE-：ee柱层析和不溶性磷酸盐吸附去除热原，这些方法不但能去除热原，还能提高澄清度。 邓水德6也考察了不同pH条件、不同水浴温度、不同活性炭用量对氟罗沙星葡萄糖注射液中氟罗沙星和葡萄糖含量的影响。贾红辉[J等在一篇关于参附注射液研究进展的综述中也对工艺和质量进行了阐述。参附注射液的制备通常经过人参回流醇提、附子水提醇沉，然后合并，再经常规处理即可注射。有人应用大孔树脂纯化人参皂苷，改进其工艺条件，得到了无需Tween.80的较好工艺。采用LD601大孔吸附树脂纯化人参提取液，总皂苷回收率高，基本解决了注射液的澄明度问题。 2辅料对中药冻干粉针剂的影响，除少数含成分较多的药品可直接冻干外，大多数药品都需要添加适当的辅料。

资料显示，配制冻干溶液要注意溶液的适宜浓度，一般为496～25%，最佳浓度为10%～15%，糖类为5%～10%。辅料中大部分为填充剂(支架)，如甘露醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸等，其作用是防止抽真空时药物随水蒸气飞走。2.1支架的选择王成荣等在茵栀黄冻干制剂研究中探讨了不同支架对冻干粉针剂成型性的影响。其中以右旋糖酐为支架的粉针剂成型性较差，而以100mg/管甘露醇溶液与右旋糖酐混合为支架的粉针剂成型性良好，其色泽、水溶性、澄明度均满意。可调整甘露醇的浓度。 过高则水溶性差，但成型性和色泽理想。王锦等共试验40个处方，从影响丹参冻干粉外观的两个因素（骨架形成剂甘露醇的用量和丹参提取物的浓度）中筛选出以20%甘露醇1.33 ml与丹参提取物2 ml（1 g生药/ml）混合冻干制成的丹参冻干粉（1 g生药/ml）最佳。朱振禄等选用水解明胶、甘露醇和葡萄糖为辅料，制备人参小麦冻干粉，实验表明，选择适量的水解明胶，成型性好，但澄明度差；甘露醇能助溶解； 葡萄糖作为支架剂在用量较少时不够成型，用量较大时容易喷瓶，而适量的葡萄糖是一种较为理想的支架剂，具有价格低廉、溶解性好、成型性好、澄清透明等优点。

苗玉山等在研制注射用藏红花素总苷粉针时，以甘露醇、氯化钠、山梨醇为骨架材料，进行正交试验，结果显示，以氯化钠为骨架制备的粉针剂外观质量和溶解性（50 mg/ml）较好，但加入氯化钠注射液后10 min出现红色颗粒状沉淀；山梨醇外观较好，但溶解速度较慢；以甘露醇为骨架的外观质量和溶解性（50 mg/ml）最好，用氯化钠注射液无沉淀。最终确定最佳处方为甘露醇与藏红花素为1∶1。李超英等[11]在研制葫芦素纳米粒冻干粉针剂时得到以下结果：不加填充剂，冻干后固体物溢出，不能保持原液体积； 以葡萄糖为填充剂，冻干后粉末收缩，不能保持原有液体的体积。