醛的烯丙基化反应：合成高烯丙醇类化合物的高效方法

醛的烯丙基化反应：合成高烯丙醇类化合物的高效方法

注：文章最后有研究团队的简介和作者研究思路的分析。

醛的烯丙基化反应已成为合成高烯丙基醇不可缺少的方法，其中利用极其丰富的石化原料1,3-丁二烯为底物构建此类化合物受到了研究者的广泛关注。等开发的金属铱或钌催化的醇与1,3-丁二烯的借氢偶联反应是构建此类化合物的高效方法之一。早在1994年，日本北海道大学的Mori教授首次报道了在镍催化下以硅烷为还原剂的羰基与1,3-二烯发生分子内还原偶联反应得到环化的高烯丙基醇（图1）。后来等以BEt3为还原剂，实现1,3-二烯与醛发生分子间还原偶联，合成高烯丙基醇； 周其林和佐藤等分别独立报道了镍催化的1,3-二烯与醛的不对称还原偶联反应。这些反应中，反应都是线性选择性的，生成高烯丙基醇或高烯丙基醇。这些反应中产物的线性选择性来源于Ni(0)介导的醛与1,3-二烯氧化偶联生成的可分离的π-烯丙基氧-镍中间体。文献中，还未见有关镍催化的醛与1,3-二烯还原偶联反应中支链选择性反应的报道。

图 1. 研究背景

近日，中国科学院兰州化学物理研究所羰基合成与选择氧化国家重点实验室夏继宝研究员课题组（点击此处查看介绍）在可见光光氧化/镍协同催化下首次实现了醛与1,3-丁二烯的分支选择性还原偶联反应。该反应的研究策略是通过可见光光氧化还原生成镍氢物种，镍氢物种插入到1,3-丁二烯中形成π-烯丙基镍中间体，π-烯丙基镍中间体经过渡态与醛发生反应，实现对反应分支选择性的控制。

图 2. 研究策略

作者筛选了大量光敏剂、镍催化剂、配体、有机碱、不同取代基的酯（HE）、溶剂等条件，最终确定了反应的最佳条件：在可见光照射下，以Ir[dF(CF3)ppy]2()PF6为光敏剂，NiCl2•6H2O为催化剂，5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶为配体，加入未取代的HE和催化量，在室温下简单高效地生成高支化选择性产物。在此基础上，作者探究了这种转化的适用性（图3）。以不同位置含有给电子基团的芳香醛，含有萘、呋喃、吡咯等杂环的醛，或末端带有多个取代基的脂肪醛为底物，均能高产率地得到目标化合物。 值得注意的是，当以空间位阻较大的2,4,6-三甲基苯甲醛和带有活性氢的邻羟基苯甲醛为底物时，产物的dr值发生反转，主要非对映异构体构型为反式。随后作者研究了工业原料异戊二烯的转化，可与苯甲醛在C2和C3位偶联，分别以中等产率得到29和30，且具有支链选择性。为了进一步证明该反应的实用性，作者将其应用于含有醛基的天然产物和复杂分子，如将1,3-丁二烯与天然产物香茅醛或香茅醛偶联，分别得到非对映异构体混合物32和33。此外，糖基（二丙酮甲酸-D-葡萄糖）也可耐受还原偶联反应。

图3. 可见光/镍催化下醛与1,3-二烯的还原偶联反应

根据对照实验的结果，作者排除了酰基自由基参与反应的可能，认为设想的π-烯丙基镍中间体与醛经−过渡态的反应途径可能是合理的。反应所需的催化量可能起到HE与光敏剂之间电子穿梭的作用。在此基础上，作者提出了一种可能的反应机理（图4）：在可见光照射下，光敏剂跃迁到激发态，然后与[]•+反应，经过SET过程生成[]•+。随后[]•+从HE上抢夺电子，再生出HE•+。与此同时，二价镍经SET过程还原为单价镍中间体，然后HE•+中的氢自由基被单价镍俘获，生成镍氢物种和PyH+。镍氢物种与动力学上优选的s-cis构象异构体1,3-丁二烯反应，经加氢金属化生成反-INT1。 后者可立即异构化生成INT2。通过前期的底物扩展，作者发现几乎所有产物都以罕见的顺式非对映选择性为主。根据相关文献报道，作者认为机理中的−过渡态INT3对顺式构型的控制起着关键作用，随后顺式构型INT4在PyH+作用下完成质子化过程得到最终产物。另一方面，产物中较少的反式构型可能来自于另一反应途径生成的过渡态INT3'。关于产物的顺式非对映选择性问题，作者解释称，在过渡态INT3中，末端巴豆酰基团位于构象的直立键上，可以最大程度地减少其与醛基取代基的相互作用，可能导致反应更倾向于更为稳定的过渡态INT3，最终导致顺式非对映选择性。

图 4. 可能的反应机制

该成果近日发表在ACS上，文章第一作者为中国科学院兰州化学物理研究所2018级博士生李彦林。该项研究工作得到国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的资助。