2010 版 GMP 要求下非最终灭菌无菌制剂车间工艺设计探讨

2010 版 GMP 要求下非最终灭菌无菌制剂车间工艺设计探讨

本文主要探讨2010版GMP要求下非最终灭菌无菌制剂车间的工艺设计。分析非最终灭菌无菌制剂的分类内涵，以冻干粉针车间工艺设计为例，介绍工艺流程设计、工艺布局、设备选型的方法和思路。得出工艺流程图和洁净区划分图；设计出布局合理、符合规范要求的工艺布局方案。该方案在满足生产工艺流程和空气洁净度要求的同时，有效避免了交叉污染；同时分享了设备选型方面的一些经验。

药品质量安全与人民群众生命健康息息相关，无菌药品属于“高危”产品。药品生产质量管理规范（GMP）是药品生产和质量管理的基本原则，执行GMP是保证药品质量最基本的措施。2010版GMP于2011年2月12日正式发布，2011年3月1日起施行[1]。

本次GMP修订涉及基本要求和5个附录（无菌药品、生物制品、血液制品、中药制剂和原料药），其中GMP基本要求和无菌药品附录是本次修订的重点[2]。新版GMP的修订带来了无菌制剂车间的改造热潮，我们在非终端灭菌无菌制剂车间的设计过程中积累了一些经验，现结合对2010版GMP的理解和我们的设计实例，对非终端灭菌无菌制剂车间的工艺设计进行探讨。

非最终灭菌的无菌制剂

无菌制剂根据生产工艺不同可分为终末灭菌无菌制剂和非终末灭菌无菌制剂。非终末灭菌工艺一般适用于对热不稳定、不能加热灭菌的产品。在终末灭菌工艺中，药品、容器及密封件在终末灭菌前的微生物水平已控制在较低范围内，药品密封在容器内，经灭菌处理，达到无菌要求。由于非终末灭菌产品进入容器后不再进一步灭菌，因此在药品密封入容器时，必须保证药品在每一个操作过程中不受微生物的污染。因此，非终末灭菌无菌制剂在生产过程中必须严格控制生产环境的无菌控制，包装药品的药品、容器及密封件也必须经过灭菌或灭菌处理，达到无菌要求。

常见的非终末灭菌无菌制剂有无菌灌装制剂、无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，这几种剂型生产工艺的主要区别在于生产药品的工艺不同。无菌分装粉针剂已经满足无菌要求，其核心生产过程是在无菌环境下将无菌粉末通过灌装机灌装到灭菌容器中，立即封塞、加盖。无菌灌装制剂和冻干粉针剂都需要将无菌药液经过过滤、灭菌制备成无菌药液，然后在无菌环境下灌装到灭菌容器中。无菌灌装制剂一般采用灌装封口一体化技术，然后直接加盖。冻干粉针剂的生产工艺相对另外两种剂型要复杂一些，产品灌装后需要先进行半封塞，然后进行冻干，再进行全封塞，最后加盖。

冻干粉针剂车间设计实例

我们曾负责广东某年产约3000万瓶冻干粉针剂车间的工艺设计，该车间建筑面积约，配有两台总搁板面积30m2的真空冷冻干燥机，一条稳定产能为350瓶/分钟的冲洗、干燥、灌装、封口生产线。

流程设计

生产流程

冻干粉针剂的生产工艺为：称量原料，用注射用水预溶解，加入活性炭脱色过滤，用注射用水定容，经粗滤、除菌过滤、半塞灌装、冻干全塞灌装、轧盖、灯检、贴签、装箱、包装​​，即得冻干粉针剂成品。

洁净生产区

无菌药品生产所需的洁净区分为A级高危操作区、无菌配制、灌装等A级区域所在的B级洁净区，以及无菌药品生产过程中不太重要的操作步骤所在的C级和D级区域[3]。本项目中的无菌过滤、灌装、半加塞、冻干等均属于高危操作区，应在B级背景的A级区域进行。新版GMP规定，封盖前的产品应视为处于不完全密封状态，应在B级背景的A级区域进行。也可在C级或D级背景的A级送风环境中进行“根据封盖产品的密封性、封盖设备的设计、铝盖的特性等，A级送风环境至少应满足A级区域的静态要求。” 本项目中，由于旋盖设备配有负压铝屑抽取装置，可避免对B级区域造成影响，因此旋盖设置在A级区域，背景为B级。铝盖、胶塞、西林瓶等为与药品直接接触的包材，其清洗、灭菌、干燥设置在D级。辅料的称量、配制、脱碳、预过滤设置在C级。

图1为冻干粉针剂生产工艺流程图及洁净区域划分。

图1 工艺流程图及洁净区域划分图

工艺布局

布局应根据所生产药品的特点、生产工艺及生产环境的洁净度要求，使上下游操作岗位连续、符合工艺要求，有利于生产操作，能保证生产过程的有效管理。同时应尽量缩短人员、物流路线，避免走弯路。人员、物流通道应分开设置，尽量减少混杂和交叉污染。原辅材料、中间体、半成品的储存区应与生产规模相适应，并尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染。动力区应尽可能集中布置，靠近其所服务的生产区域。在无菌生产的工艺布局中，生产所用的包装材料、容器、设备等任何物品都应经过灭菌处理，通过双门灭菌器或其他方式进入无菌生产区。 因此在布局上一般都围绕无菌区域设置其他相关辅助功能室，在工艺布局上也优先考虑无菌生产区。

图2为冻干粉针制剂车间工艺设备布局平面图。

图2 冻干粉针剂车间工艺设备布置图

本次规划布局主要考虑以下几点：

（1）无菌区周围应设置其他相关辅助功能用房。无菌生产所用包装材料、容器、设备、工作服等均应经双门灭菌柜灭菌后方可进入无菌生产区。灌装的药液、消毒剂应经灭菌、过滤后方可进入。

（2）B类区域为核心区域，管理或监控人员应能从外部观察内部运行情况。

（3）不同级别的器械均设有相应的清洗和存放间。无菌区使用的器械通过传递窗转出，经C级清洗机清洗，在双门灭菌器灭菌后转入。C级使用的器械在C级清洗。为避免交叉污染，设置了器械清洗间和器械存放间，在器械清洗间内设置了器械存放套件。

（4）为避免碳调节对C级环境的影响，碳调节设在D级。用于脱碳的钛棒使用后也通过传递窗转入D级设备进行粗清洗，再转回C级进行精清洗。用于碳制备的容器也转入D级进行清洗。

（5）无菌操作区内设置独立的人员净化系统，为了避免退出时更衣区被微粒及微生物污染，在无菌区更衣区内设置了出口通道。

主要设备选型

工艺设备的选择应根据生产批次，选择与之相适应的设备能力。制药设备应结构简单，表面光滑，易于清洗。与物料直接接触的设备内壁应光滑平整，易清洗，耐消毒、耐腐蚀。无菌药品生产用的设备、容器、工具等应采用优质低碳不锈钢制成。主要生产设备的选择应优先考虑国内外先进、成熟的设备。

冻干机进出料方式

冻干机进出料方式有人工进出料和自动进出料。采用自动进出料可有效避免操作人员对药品的污染，提高工作效率，降低人工成本，使产品风险由随机风险变为可控风险，产品质量重现性高，易于验证。本项目冻干机配置固定式自动进出料系统。系统由进料一体化系统（与上游灌装机一体化连接）、自动进瓶系统（西林瓶自动嵌套）、自动进瓶过渡桥系统（实现与冻干机内部搁架及外部传动系统的精准对接）、自动出料系统（实现西林瓶自动卸料）、出料一体化系统（与下游压盖机一体化连接）、无菌隔离系统及控制系统组成。

隔离系统

人是无菌生产中最大的污染源，采用隔离技术可以最大程度地减少人的影响，大大降低无菌生产中产品的环境污染风险。“污染风险高的操作应在隔离的操作人员中完成”。高污染风险操作区的灌装机、冻干机进料和卸料系统、封盖机等均配备开放式限制进入隔离系统（open-RABS）。生产过程中的干扰采用手套箱进行，尽可能避免污染。胶塞和铝盖的出料也在open-RABS下进行。

灭菌系统

灭菌是无菌生产的重要手段之一，选择合适的灭菌方法和设备对保证产品质量具有重要意义。新版GMP附录1第五十九条：无菌生产所用的包装材料、容器、设备及其他任何物品均应经灭菌，并通过双门灭菌器或其他方式进入无菌生产区域，但应避免污染。灭菌是指采用适当的物理或化学手段，杀死或除去物品中的活微生物，从而将物品中残留活微生物的概率降低到预期的无菌保证水平[4]。非终端灭菌无菌产品生产中常用的灭菌方法有湿热灭菌、干热灭菌和除菌过滤等。此外，气化过氧化氢灭菌也是一种备受关注的化学气体灭菌方法[5-7]。

本项目进入B级区域的容器、卫生洁具、无菌工作服分别采用容积为0.8m3、0.36m3的脉动真空灭菌器进行灭菌。脉动真空灭菌是在灭菌前通过真空泵抽出腔内空气，再通入饱和蒸汽进行灭菌。药液配制系统、灌装液管路、冻干机腔体、工艺水系统采用在线灭菌SIP灭菌。为保证灭菌效果，工艺过程中产生的冷凝水应及时排出。同时为防止外界气体侵入，在排水点设置了空气隔断装置。

西林瓶的灭菌采用干热灭菌法。干热灭菌是指利用干热空气杀死微生物或消除热原，用于能耐高温、不易被蒸汽渗透的物品灭菌。隧道炉是一种连续式干热灭菌设备，由预热区、灭菌区、冷却区三段组成。西林瓶在隧道炉内采用高温灭菌法灭菌，隧道炉与洗瓶机、灌装机组成联动线。对于非终末灭菌的无菌制剂生产，常以过滤灭菌作为唯一的灭菌方法。配制液经活性炭脱热原后，经脱碳过滤、预过滤、两级除菌过滤灭菌，如图1所示。

过滤除菌是利用细菌不能透过致密多孔滤料的原理，从气体或液体中除去微生物的一种方法。除菌滤膜孔径一般不大于0.22μm。过滤器和滤膜在使用前应清洗干净，安装后应高压蒸汽灭菌或在线灭菌。换品种、换批次时，应先清洗过滤器，再更换滤芯或滤膜，或直接更换过滤器[8]。在最后一步除菌过滤之前，应采取有效措施，尽可能降低产品中的微生物水平。为降低过滤除菌的风险，建议再安装第二台除菌除菌过滤器，对液体再次进行过滤。最后的除菌过滤器应尽可能靠近灌装点。

VHP（汽化过氧化氢）灭菌的主要原理是汽化过氧化氢产生游离羟基，攻击脂质、蛋白质和DNA等细胞成分，从而破坏微生物组织。过氧化氢灭菌可消灭细菌、病毒、真菌和孢子，是一种广谱的微生物灭菌方法[6]。汽化过氧化氢用于传递室、隔离器、冻干机、生物安全柜、医疗设备、生物培养箱、气闸室和无菌实验室空间，成为最常用的生物净化方法之一[7]。过氧化氢灭菌具有干燥、易降解、灭菌时间短、灭菌效果可验证的特点。因此，VHP传递窗非常适合非洁净区与洁净区之间、不宜湿热或高温灭菌的洁净区之间的物品传递，以及袋装物料的表面灭菌。 在这个项目中，进入B级区域的小物品（例如纸张和笔）是使用VHP无菌传递窗进行转移的。

结论

本文仅从工艺流程设计、工艺布置、设备选型等方面对非终端无菌无菌制剂车间的设计进行探讨。其实公用工程系统，特别是工艺水系统、压缩空气系统、纯蒸汽系统等对无菌药品的生产也有着至关重要的影响。另外，无菌制剂车间生产环境的控制也很大程度上依赖于良好的空调控制系统，同时也离不开土建、给排水、电气等专业的配合。

作者：李兴华、陈金辉、王润、