金属催化的C（Ar）-O键的化学选择性功能化

金属催化的C（Ar）-O键的化学选择性功能化

期刊名称：

DOI：10.1002/ani。

轴向手性二芳烃由于在天然产物、药物、特殊手性配体和催化剂中广受欢迎，在现代生活中占有重要地位。 通过不对称催化制备异芳烃已被广泛研究。 在已建立的方法中，二苯并环化合物的不对称开环官能化已成为一种有效且通用的方法，因为它能够产生大量具有高原子经济性的四正取代联芳基异丙聚物。 （选项 1，顶部）。 这些反应通常通过减轻桥联亚硝酸二芳基酯固有的扭转应变来促进。 研究了许多五苯并二苯并环底物（例如二苯并噻吩），并对六元和七元二苯并环底物进行了评估。 尽管有这些发现，通过二苯并不对称开环的催化双环合成轴向手性联芳基仍未被探索。

二苯并双环支架，以含有两个稠合氧环的二苯并二喃为例，已被确定为天然和合成世界中独特的结构亚基（方案1，中）。 在金属催化 C(Ar)-O 键活化方面取得了巨大成功后，作者想知道是否可以通过对这些框架中两个未活化的 C(Ar)-O 键进行化学选择性功能化来建立催化不对称打开。 环重复。 该策略有可能通过利用现成的结构单元生成各种具有独特取代模式的功能重要的轴向手性联芳基化合物。 此外，通过裂解两个 C(Ar)-O 键并同时引入两个新的官能团，可以轻松实现分子复杂性的增加。

然而，尽管存在多种金属催化 C(Ar)-O 键不对称裂解的策略，但在同一分子中以不对称方式裂解两个 C(Ar)-O 键已被证明是难以捉摸的。 例如，去对称化仅限于使用碳亲核试剂和亲核氢对前手性双芳基硅晶片中活化的 C(Ar)-OTf 键进行不对称裂解。 动态动力学 尽管已揭示了各向异性的使用，但不对称交叉偶联通常仅限于对映体控制的杂芳基苯酚衍生物中一个磺酸激活的 C(Ar)-O 键的裂解。 尽管未活化的 C(Ar)-O 键发生不对称裂解，但只有具有扭转应变的构象不稳定的二苯并呋喃被证明是合适的底物。 因此，该设计的一个主要挑战可能是找到一种手性催化体系，能够实现同一分子中两个C(Ar)-O键的不对称裂解。 此外，由于不同类别的多个相似的C(Ar)-O键共存于同一分子中，另一个挑战应该是实现两个目标C(Ar)-O键的化学选择，而无需定向基团的性损伤。

在这里，作者描述了一种手性催化系统，能够通过不寻常的镍催化碳磁化，同时化学和对映体控制促进同一分子中两个未活化的 CO 键的裂解（方案 1，底部）。 该反应建立了一种新型催化阻转异构体选择性开环双官能化反应。 使用容易获得的二苯并双环底物，在具有高效底物的天然产物中发现了多种有价值的轴向手性联芳基，通过其他方法制备具有挑战性。 提供了全面的阐述来说明该方法的应用潜力。 该方法的特点包括出色的原子经济性、所用亲核试剂的多功能作用以及使用简单的催化系统，能够精确磁化 α-C(Ar)-O 键和 β-C（Ar 的芳基化）-O债券。

为了启动这项研究，作者选择了可接近的 pxx 衍生物 1a 和亲核底物 2a 之间的交叉偶联作为模型反应（表 1）。 经过大量的优化实验，发现含有NiBr2(bpy)、L1作为手性配体、MgBr2作为TBME(甲基叔丁基醚)的预催化剂可以有效促进两个C(Ar)-O键，中和反应后含有推定产物 3aa 与盐酸 (2.0 M) 的混合物（条目 1），化合物 4aa 被中和，NMR 产率 84%，ee 率为 89%。 进行了对照实验，证明了镍预催化剂和手性配体的重要作用（条目 2-3）。 尽管在没有 MgBr2 的情况下获得了相同的对映体对照，但观察到产率下降（条目 4）。 此外，使用其他镍络合物（例如 Ni(cod)2 和 NiBr2(甘醇二甲醚)）会导致效率较低（条目 5 和 6）。 令人高兴的是，当使用 10 mol% 镍预催化剂时，化合物 4aa 的产率与对映体对照（条目 7）相似。 此外，作者还通过使用其他NHC配体（N-杂环卡宾）（L2-L6）替代配体L1来评估配体的效果，从而提高了化合物4aa的效率，但没有获得改进的结果（条目8 ）。 此外，对各种溶剂（包括甲苯、CPME（环戊基甲基醚）、THF（四氢呋喃）和 2-Me-​​THF（2-甲基四氢呋喃））的研究揭示了溶剂在这种不对称转化中的作用。 在（第 9-12 项）中发挥关键作用。 用其他无机盐替代 MgBr2 会导致反应性和对映体诱导降低（条目 13-15）。 值得注意的是，通过化合物5aa的制备和单晶X射线衍射分析，证实了α-C(Ar)-O键镁化和β-C(Ar)-O键芳基化的化学传导。 性别。 在此阶段，还确定了绝对（S）构型（图1）。

在可用的反应条件下，以 pxx 衍生物 1a 作为双环底物检测到各种亲核底物（图 2）。 以未取代的苯基溴化镁为亲核试剂，产物4ab的收率为65%，ee含量为87%。 在对位用仲烷基或叔烷基取代甲基对对映体控制没有本质影响，产物4ac和4ad收率良好。 作者还探索了间位具有不同取代基的亲核试剂，并成功组装了所需产物4ae、4af、4ag和4ah，取得了满意的结果。 值得注意的是，该催化体系可以耐受C(Ar)-Si键，使得化合物4ai的顺利制备，收率达到66%，ee达到87%。 此外，对多取代亲核试剂进行了仔细评估，并以良好的产率和相同的对映选择性生成了化合物 4aj、4ak 和 4al。 含有C(Ar)-OMe键的亲核试剂也能促进两个CO键的不对称化学选择性断裂，化合物4am的产率为52%、89%ee。 然而，使用中间位置有两个大叔烷基的亲核试剂导致产物 4a 和 4ao 的产率较低，尽管对映体仍然相当。

作者进一步研究了这种不对称转化中各种双环底物的反应性。 3、9位有己基、环己基、苄基等烷基取代基修饰，可转化为产物4ba、4ca、4da、4dl，收率高，ee值高。 此外，苯基C(sp3)-Si键(4ea和4el)和芳香族C(sp2)-Si键(3fa)在标准反应条件下具有良好的耐受性，为多功能后功能化提供了基础机会。 将2位和8位有取代基的pxx衍生物进行不对称开环双官能化，得到产物4ga、4gl和4ha，得到了满意的结果。

为了证明该方法的应用潜力，作者研究了产物 4aa 作为不对称合成中手性元素的潜力（图 3）。 受生物活性分子中仲碳醇的启发，在催化量的化合物4aa存在下，采用钛介导的二乙基锌加成，产物7的收率为98%，ee为89%。 此外，由于炔丙醇是合成化学中的通用结构单元，由化合物4aa催化的苯甲醛8的不对称炔加成反应的产率为81%的9和43%的ee。

为了证实镍催化的不对称化学选择性转化是通过碳碳化而不是其他途径实现的，作者进行了同位素标记实验。 当使用 DCl（2.0 M DO）中和反应混合物时，化合物 10 的产率为 79%，ee 含量为 89%（图 4A）。 NMR分析结果表明，当δ＝7.40ppm时，d-掺入率为95％。 通过HRMS分析进一步证实了化合物10。 考虑到镍催化剂的催化量利用率，显着的D掺入比率强烈支持通过化学选择性碳磁化形成含有α-C(Ar)-Mg键的产物3aa。 值得注意的是，尽管有许多CO键芳基化的例子和CO键磁化的孤立案例，但这种转变代表了合成化学中前所未有的碳化过程。

由于 β-H 的消除常见于未活化 C(Ar)-O 键的金属催化共偶联，因此使用 d5-2b 作为亲核试剂进行镍催化的两个 C(Ar)-O 键。 不对称化学选择性切割。 尽管化合物11的产率为58%，ee率为88%，但在C8'位置没有发现D掺入，从而排除了通过β-H消除途径掺入H的可能性（图4B）。 此外，这种不对称转化也是使用d8-甲苯作为溶剂进行的，并且D掺入的缺失排除了溶剂分子参与催化循环中H掺入的可能性（图4C）。

基于上述发现和之前的工作，图5提出了一个合理的机制。 在化合物 1a 存在下，催化剂 A 通过底物配位形成镍络合物 B。α-C(Ar)-O 键与镍发生化学选择性氧化加成，这可能作为对映体速率决定步骤并导致在镍配合物中形成C。 然而，镍物质C的剩余六元氧环的存在导致显着的空间拥挤和构型扭曲，从而阻碍了传统金属化芳基镁镍的转移。 相比之下，产生镍的物质D是由镍镁提出的。 亲核试剂2a将充当还原剂来还原镍物质D，产生镍配合物E，β-C(Ar)-O键与镍化学选择性氧化加成，并形成镍物质F。这种偏好可能是归因于电子密度的重新分布。 随后，发生从镁到镍的金属转移反应，导致镍络合物G的形成，CC键形成的还原消除将促进产物3aa和再生催化剂A的形成，DCl（2.0Min D2O）作为陷阱α -C(Ar)-Mg键，将形成C8'氘化产物10。

总之，作者展示了一种手性催化系统，通过同时进行化学和对映体控制的镍催化碳磁化，促进同一分子中两个未活化的 C(Ar)-O 键的裂解。 该反应使得催化阻转异构体选择性开环双官能化反应得以发展。 各种有价值的轴向手性二芳烃为高效利用提供了现成的结构单元。 全面的阐述证明了该方法的应用潜力。 该方法的主要特点包括出色的原子经济性、所用亲核试剂的多功能作用以及使用简单的催化系统，能够精确磁化 α-C(Ar)-O 键和 β-C（Ar 的芳基化）- O 债券。