喹啉类化合物的制备方法、中间体、药物组合物及应用

喹啉类化合物的制备方法、中间体、药物组合物及应用

本申请为申请号CN2.2、申请日2014年4月16日、发明名称“喹啉化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用”的专利申请的分案申请。技术领域本发明涉及喹啉化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。

背景技术：

C-Met是C-Met原癌基因编码的蛋白产物，是一种具有酪氨酸激酶活性的肝细胞生长因子受体，与多种癌基因产物及调节蛋白相关，参与调控细胞信息传导和细胞骨架重排，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为C-Met与多种癌症的发生、转移密切相关，研究表明许多肿瘤患者在肿瘤发生、转移过程中存在C-Met的过表达和基因扩增。C-Met的活化与癌变的关系主要表现在：1、依赖肝细胞生长因子（HGF）的活化机制肿瘤细胞中有多种分子机制能够激活C-Met，最常见的方式是通过HGF与C-Met的结合。 HGF与C-Met结合导致受体自身磷酸化，增强C-Met酪氨酸激酶活性，导致多种底物蛋白酪氨酸磷酸化。生理条件下，C-Met受体与HGF短暂结合发挥生理效应，HGF与C-Met同时在肿瘤组织中高表达，形成正反馈，导致肿瘤无限生长和侵袭行为，这种正反馈已在胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证实。2.不依赖肝细胞生长因子（HGF）的激活机制C-Met可以不依赖HGF而被激活，尤其是在Met过表达的肿瘤中。Met蛋白的高表达可能与C-Met基因的扩增、转录增强或转录后机制有关。

最先克隆的C-Met基因是重排后的激活形式，是由1号染色体的启动子与TPR基因序列的N端和7号染色体的Met序列的C端形成的嵌合基因。该嵌合基因编码的胞浆蛋白包括TPR编码的亮氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区。由于亮氨酸拉链区的存在，Met激酶不断被激活，促使细胞恶性转化。在结肠癌LOVO细胞株中，由于转录异常，Met以单体形式存在于细胞表面，具有持续的酪氨酸激酶活性。在转移性黑色素瘤B16细胞株中，由于细胞内磷酸化酶的降低，Met蛋白不能去磷酸化而具有持续的活性。Met基因的点突变也可导致Met激酶的持续激活。酪氨酸激酶受体C-Met在细胞代谢、分化及细胞死亡的信号转导过程中起重要作用，与其配体结合后激活其信号通路，参与胚胎发育、组织损伤修复及肿瘤的发生发展等。因此，以酪氨酸激酶受体C-Met为靶点的抗肿瘤药物已成为肿瘤研究中非常活跃的领域，为抗肿瘤治疗提供了新的方法。小分子C-Met酪氨酸激酶抑制剂多为ATP竞争性抑制剂，通过阻断酪氨酸磷酸化来抑制C-Met激酶。该类化合物根据对C-Met的选择性又分为选择性酪氨酸激酶抑制剂和非选择性酪氨酸激酶抑制剂。

其优点是细胞通透性好，口服生物利用度好。2011年8月FDA批准了C-Met/ALK双重抑制剂，对ALK突变的非小细胞肺癌有效，体现了个体化治疗的特点。2012年11月，该公司宣布该药（XL184）已获FDA批准用于治疗无法手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）。它是一种口服药物，通过靶向抑制MET和RET信号通路发挥抗肿瘤作用，可以杀死肿瘤细胞，减少转移，抑制血管生成。虽然目前还没有选择性的C-Met抑制剂药物上市，但已经开发出许多具有C-Met抑制活性，可以改善C-Met异常引起的疾病的化合物，这些化合物包括&的JNJ-、安进的AMG-458、卫材的E-7050和的PF-。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种完全不同于现有技术的喹啉化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用。本发明的喹啉化合物对酪氨酸激酶C-Met具有良好的抑制作用，可用于制备预防、治疗或辅助治疗多种与C-Met表达或活性有关的疾病，特别是肿瘤疾病的药物。本发明的发明人经过大量艰苦的实验研究，发现了一类对C-Met具有选择性抑制作用的喹啉衍生物，并完成了本发明。本发明提供了如式1所示的喹啉化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、代谢前体或前药，其中X1、X2和X3各自独立地为C或N，表示当X1为C时，X1与R1相连，当X1为N时，与X1相连的R1不存在；且当X1为C时，X2和X3之一为C，另一个为N，且R1为氢或羟基（优选氢）；当X1为N时，X2为N，且X3为C；优选地，X1为C或N，X2为N，且X3为C； Cy为3至8元环烷基(优选3-6个环烷基)，所述“3至6元环烷基”优选为未取代的环丙基)、3至8元杂环烷基(优选3至6元杂环烷基)，所述“3至6元杂环烷基”优选为杂原子为氮原子且杂原子数为1-2个的5至6元杂环烷基，所述“杂原子为氮原子且杂原子数为1-2个的5至6元杂环烷基”可被C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)取代；所述“杂原子为氮原子且杂原子数为1-2个的5至6元杂环烷基”优选为哌嗪基，“哌嗪烷基”优选为4-哌嗪基；“杂原子为氮原子且杂原子数为1-2个且杂原子为甲基的5-6元杂环烷基”优选为N-甲基哌嗪基；“N-甲基哌嗪基”优选为N-甲基哌嗪-1-基）、5-至8-元环烯基、5-至8-元杂环烯基（优选为5-至6-元杂环烯基，“5-至6-元杂环烯基”优选为杂原子为氮原子且杂原子数为1-2个的5-至6-元杂环烯基，“杂原子为氮原子且杂原子数为1-2个的5-至6-元杂环烯基”可被取代为“烷基”(其中C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或“杂原子为氮原子且杂原子数目为1-2的5-6元杂环烯基”的游离氮原子可以形成盐；所述“杂原子为氮原子且杂原子数目为1-2的5-6元杂环烯基”优选为1，2，3，6-四氢吡啶基，“1，2，3，6-四氢吡啶基”优选为1，2，3，6-四氢吡啶-4-基；所述“杂原子为氮原子且杂原子数为1-2的5-6元杂环烯基上的自由氮原子”优选为所述“烷基”所取代的杂原子为氮原子、具有1-2个杂原子的5-6元杂环烯基、“优选为”6-10元芳基、5-10元杂芳基或“烷基”(优选为C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)；所述3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-8元环烯基、5-8元杂环烯基、6-10元芳基或5-10元杂芳基可被1-2个选自卤素的基团取代(例如氟、氯或溴)、氰基、R5，其中R5和R6独立地为本发明中独立地C1-6烷基(优选C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、卤素取代的C1-6烷基(优选卤素取代的C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，“卤素”例如氟、氯或溴)、羟基取代的C1-6烷基(优选羟基取代的C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、 3-8本发明还包括：3元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基(优选苯基)、被卤素取代的6-10元芳基(优选被卤素取代的苯基，其中“卤素”例如为氟、氯或溴)； 5-10元杂芳基(优选杂原子为氮原子且具有1-2个杂原子的5-10元杂芳基，其中，“杂原子为氮原子且具有1-2个杂原子的5-10元杂芳基”优选为喹啉基)，或被卤素取代的5-10元杂芳基(“卤素”例如为氟、氯或溴；其中，“5-10元杂芳基”优选杂原子为氮原子且具有1-2个杂原子的5-10元杂芳基)。2个5-10元杂芳基，“杂原子为氮原子且具有1-2个杂原子的5-10元杂芳基”优选为喹啉基)； L为R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素(例如氟、氯或溴)或C1-6烷基(优选C1-4烷基，所述的“C1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)；优选R2和R3各自独立地为氢、氟或甲基，且R4为氢；进一步优选当R2为氢时，R3为氢、氟或甲基，且R4为氢；当R2为氟时，R3为氟，R4为氢。

A为氢、6-10元芳基或5-10元含氮杂芳基，可被1-2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、C1-6烷基(优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和“烷基”(其中C1-6烷基优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)的基团取代。当X1为C、X2为N、X3为C时，A优选为氢或5-10元含氮杂芳基。 （优选具有1-2个氮原子的5至6元含氮杂芳基，所述“具有1-2个杂原子的5至6元含氮杂芳基”优选吡唑基），所述5至10元含氮杂芳基可以被C1-6烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基）取代；所述被甲基取代的5至10元含氮杂芳基优选1-甲基-1H-吡唑基；当X1为C、X2为C、X3为N时，A优选为5至10元含氮杂芳基(优选为具有1-2个氮原子的5至6元含氮杂芳基，所述的“具有1-2个杂原子的5至6元含氮杂芳基”优选为吡唑基)，所述5至10元含氮杂芳基可以被C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)取代；所述被甲基取代的5至10元含氮杂芳基优选为1-甲基-1H-吡唑基；当X1为N、X2为N、X3为C时，A优选为6-10元芳基(优选为苯基，其中所述“苯基”可被1至2个选自卤素(例如氟、氯或溴，优选为氟)和“烷基”(其中C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基))或5-10元含氮杂芳基(优选为具有1至2个氮原子的5至10元含氮杂芳基，其中所述“具有1-2个氮原子的5至10元含氮杂芳基”优选为吡唑基、吡啶基或喹啉基)，所述6至10元芳基或所述5至10元含氮杂芳基基团可被1至2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和“烷基”(其中，“C1-6烷基”优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)(其中1至2个氮原子被甲基取代的5至10元含氮杂芳基优选为1-甲基-1H-吡唑基)的基团取代。

本发明中，所述式1所示的喹啉化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、代谢前体或药物前体优选为式1-a所示的含咪唑并吡嗪结构的喹啉化合物、式1-b所示的含三唑并吡嗪结构的喹啉化合物或式1-c所示的含咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑结构的喹啉化合物；化合物1-a中，Cy选自下述a)至e)中的任意一项，优选Cy选自下述a)至d)中的任意一项，更优选Cy为下述d)中的任意一项：a)3-6元环烷基，所述“3-6元环烷基”优选为环丙基，更优选为环丙基； b)3-6元杂环烷基，所述“3-6元杂环烷基”优选为杂原子为氮原子且杂原子数为1-2的5-6元杂环烷基。所述“杂原子为氮原子且杂原子数为1-2的5-6元杂环烷基”可被C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)取代。所述“杂原子为氮原子且杂原子数为1-2的5-6元杂环烷基”优选为哌嗪基。所述“哌嗪基”优选为4-哌嗪基。所述“杂原子为氮原子且杂原子数为1-2个被甲基取代的5-6元杂环烷基”优选为N-甲基哌嗪基。所述“N-甲基哌嗪基”优选为N-甲基哌嗪-1-基。c)5-6元杂环烯基，其杂原子优选为氮原子所述“具有氮原子和1-2个杂原子的5-6元杂环烯基”可以被“烷基”(其中，C1-4烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)取代，或者所述“具有氮原子和1-2个杂原子的5-6元杂环烯基”上的自由氮原子可以形成盐；所述“含有1个氮原子和1-2个杂原子的5-6元杂环烯基”优选为1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。所述“含有1个氮原子和1-2个杂原子的5-6元杂环烯基”可以利用“被烷基取代的杂原子为氮原子”上的自由氮原子形成盐。 、含有1至2个杂原子的5至6元杂环烯基”优选为6至10元芳基或5至10元杂芳基；“6至10元芳基”优选为苯基或萘基（“萘基”优选为1-萘基）；“5至10元杂芳基”优选为杂原子为N、O或S原子，杂原子数为1至2个的单环或稠环5至10元杂芳基；“杂原子为N、O或S原子，杂原子数为1至2个的单环5至10元杂芳基”优选为吡唑基（“吡唑基”优选为1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基）、吡啶基（“吡啶基”优选为吡啶-4-基或吡啶-3-基）、噻吩基（“噻吩基”优选为噻吩-3-基或噻吩基）“具有1至2个杂原子与氮、氧或硫原子的稠环的5至10元杂芳基”优选为喹啉基（“喹啉基”优选为喹啉-4-基、喹啉-3-基或喹啉-7-基）、异喹啉基（“异喹啉基”优选为异喹啉-4-基）、苯并噻吩基（“苯并噻吩基”优选为苯并噻吩-3-基或苯并噻吩-2-基）、吲哚基（“吲哚基”优选为吲哚-4-基）、基团”优选为吲哚-3-基、吲哚-4-基或吲哚-5-基)或吡咯并吡啶基(所述“吡咯并吡啶基”优选为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)；所述6-10元芳基或5-10元杂芳基可被1-2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、R5、(优选N,N-二甲氨基)、(优选)、(优选)、(优选)的基团取代，其中R5和R6各自独立地为C1-6烷基(优选C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、卤素取代的C1-6烷基(“卤素取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”优选C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；“卤素取代的C1-6烷基”所述“卤素取代的C1-6烷基”中的“卤素”优选为氟、氯或溴；所述“卤素取代的C1-6烷基”优选为三氟甲基）、羟基取代的C1-6烷基（“羟基取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”优选为C1-4烷基，“C1-4烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述“羟基取代的C1-6烷基”优选为）、6-10元芳基(优选为苯基)、卤素取代的6-10元芳基(所述“卤素取代的6-10元芳基”优选为苯基，“卤素取代的6-10元芳基”优选为氟、氯或溴)、5-10元杂芳基(优选为杂原子为氮原子且杂原子数为1至2个的5至10元杂芳基，“杂原子为氮原子且杂原子数为1至2个的5至10元杂芳基”优选为喹啉基)或被卤素取代的5至10元杂芳基(所述“5至10元所述“被卤素取代的5至10元杂芳基”中的“杂芳基”优选为杂原子为氮原子且杂原子数为1至2个的5至10元杂芳基，所述“杂原子为氮原子且杂原子数为1至2个的5至10元杂芳基”优选为被卤素取代的喹啉基；所述“被卤素取代的5至10元杂芳基”中的“卤素”优选为氟、氯或溴；所述“被卤素取代的5至10元杂芳基”优选为）；所述取代基可以相同或不同。

e)“烷基”(其中，C1-6烷基优选为C1-4烷基，所述“C1-6烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基)；L为R1为氢或羟基，优选为H；R2和R3各自独立地为H、F或甲基，R4为H；优选地，当R2为H时，R3为H、F或甲基，R4为H；当R2为F时，R3为F，R4为H； A为H或5元含氮杂芳基(优选为具有1-2个氮原子的5至6元含氮杂芳基，所述“具有1-2个杂原子的5至6元含氮杂芳基”优选为吡唑基)，其中所述5元含氮杂芳基可被C1-4烷基取代(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述具有1-2个氮原子被甲基取代的5至6元含氮杂芳基优选为1-甲基-1H-吡唑基)；A优选为H。化合物1-b中，Cy为6至10元芳基或5至10元杂芳基；所述“6至10元芳基”优选为苯基；所述“5至10元杂芳基”优选为具有N、O或S原子的杂原子和具有1至2个杂原子的单环或稠环的5至10元杂芳基；所述“具有N、O或S原子的杂原子和具有1至2个杂原子的杂原子的单环5至10元杂芳基”优选为吡唑基（“吡唑基”优选为1H-吡唑-4-基）、吡啶基（“吡啶基”优选为吡啶-4-基或吡啶-3-基）、噻吩基（“噻吩基”优选为噻吩-3-基或噻吩-2-基）或呋喃基（“呋喃基”优选为呋喃-2-基）；所述“杂原子为N、O或S原子，且杂原子数目为1至2个的稠环5至10元杂芳基”优选为喹啉基（“喹啉基”优选为喹啉-3-基或喹啉-7-基）、异喹啉基（“异喹啉基”优选为异喹啉-4-基）、苯并噻吩基（“苯并噻吩基”优选为苯并噻吩-3-基或苯并噻吩-2-基）或吲哚基（“吲哚基”优选为吲哚-5-基）；所述6-10元芳基或5-10元杂芳基可被1至2个选自卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、R5、(优选N,N-二甲氨基)、(优选)、(优选)和中的基团取代，其中R5和R6各自独立地为C1-6烷基。所述“C1-6烷基”优选为C1-6烷基(优选C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)或羟基取代的C1-6烷基(“羟基取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”优选为C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如为甲基)例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；优选为“羟基取代的C1-6烷基”）；L为R2、R3独立地为H或F，R4为H；A为6-10元芳基或5-10元含氮杂芳基，所述6-10元芳基(优选为苯基)或5-10元含氮杂芳基(优选为具有1至2个氮原子的基团)；所述“具有1至2个氮原子的5至10元含氮杂芳基”优选为吡啶基、吡唑基或喹啉基）可被1至2个选自卤素（例如氟、氯或溴）、C1-6烷基（优选为C1-4烷基，所述“C1-4烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，被甲基取代的具有1至2个氮原子的5至6元含氮杂芳基优选为1-甲基-1H-吡唑-4-基；）和“烷基”（其中，C1-6烷基优选为C1-4烷基，所述“C1-6烷基”例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基）的基团取代。

化合物1-c中，Cy为苯基，所述苯基可以被1至2个选自卤素(例如氟、氯或溴，优选氟)和“烷基”(其中，“C1-4烷基”例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基)的基团取代；所述“被1至2个选自卤素和“烷基”的基团取代的苯基”优选为3-氟-4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-苯基；L为R1、R2、R3、R4均为H；A为1-甲基-1H-吡唑-4-基。本发明中，当L为时，L中的手性碳原子可以为R构型、S构型或外消旋构型。本发明中，当Cy为6～10元芳基时，所述“6～10元芳基”进一步优选为苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-N，N-二甲氨基苯基、4-氨基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲基-5-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、本发明中，当Cy为5～10元杂芳基时，所述“5～10元杂芳基”进一步优选为：噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、2-氨基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、喹啉-7-基、异喹啉-4-基、5-氰基噻吩-2-基，本发明中，式1所示的喹啉化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、代谢前体或前药进一步优选为下列任意一种化合物：6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1)-亚甲基)-喹啉(1-1)， 6-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-2)、6-(6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-3)、6-(6-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-4)、4-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡唑-6-6-(6-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-6)、 6-(6-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉 (1-7)、7-氯-4-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-喹啉 (1-8)、N,N-二甲基-3-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯胺 (1-9)、6-(6-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉 (1-10)、6-(6-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉 (1-11)、 7-氯-4-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-喹啉 (1-12)、6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉 (1-11)、6-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉盐酸盐 (1-12)、4-(1-(喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸乙酯 (1-13)、 6-(6-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-14)、6-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-15)、3-(6-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-16)、6-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-17)、2-(4-(1-(喹啉-6 -亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡唑-1-基)-乙醇(1-18)、6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-19)、6-(1-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-20)、6-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-21)、6-(1-(6-(4-吡啶基)-1 喹啉(1-23)、 6-(1-(6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-24)、N,N-二甲基-3-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺 (1-25)、6-(1-(6-(1,2,3, 6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉-1-氯化物 (1-26)、2-(4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇 (1-27)、 6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-28)、6-(1-(6-(2,6-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉-1-氯化物(1-26)、2-(4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(1-27)、6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-28)、喹啉(1-29)、甲基2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸酯(1-30)、6-(1-(6-(4-(甲硫基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-31)、6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-32)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-33)、-33)、 4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺酰胺 (1-34)、6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-35)、4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-2-甲醛 (1-36)、4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈 (1-37)、6-(1-(喹啉 (1-38)、 6-(1-(6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-39)、N,N-二甲基-5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺 (1-40)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-3-基...-甲醛 (1-41)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺 (1-42)、 5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-43)、(5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)呋喃-3-基)甲醇(1-44)、3-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(1-45)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-46)、 5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-47)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-48)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-49)、5-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(1-51)、5-(1-(1-(喹啉吡嗪-2-基)苯甲酰胺(1-45)、 2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-46)、N-乙基-2-氟-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-47)、2-氟-N-甲基-4-(1-(1-喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-48)、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(喹啉-喹啉(1-52) 2-(4-(1-((8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-醇(1-49)、8-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-50)、8-氟-6-((6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-51)、8-氟-6-((6-(1-萘基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-52)、2-(4-(1-((8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(1-53)、6-((6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-8-氟喹啉(1-54)、8-氟-6-((6-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉(1-55)、8-氟-6-((6-(4-吡啶基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉(1-56)、8-氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1H-喹啉(1-57)、 8-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-58)、8-氟-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-59)、8-氟-6-(1-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-60)、6-(1-(6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-57)、 8-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-58)、8-氟-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-59)、8-氟-6-(1-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-60)、-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-61)、 8-氟-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-62)、6-(1-(6-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-63)、6-(1-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-64)、6-(1-(6-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉(1-65)、 8-氟-6-(1-(6-(2-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-66)、8-氟-6-(1-(6-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-67)、8-氟-6-(1-(6-(1-萘基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-68)、6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基]-喹啉(1-69)、 2-(4-(1-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-乙醇 (1-70)、6-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-7-氟喹啉 (1-71)、7-氟-6-(6-苯基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉 (1-72)、7-氟-6-(6-(吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉 (1-73)、 (3-(1-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯基)-N,N-二甲胺 (1-74)、7-氟-6-(6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉 (1-75)、7-氟-6-(6-(喹啉-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉 (1-76)、4-(3-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯基)-N,N-二甲胺 (1-77)、 7-氯-4'-(3-(7-氟喹啉-6-亚甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-苯胺(1-77)、6-((5-(7-氯-4-喹啉基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-3-基)亚甲基)-7-氟喹啉(1-78)、7-氯-4'-(3-(7-氟喹啉-6-亚甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-[4,7']双喹啉(1-79)、4-(3-(7-氟喹啉-6-亚甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1-80) 、7-氟-6-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基]-喹啉盐酸盐(1-81)、7-氟-6-(6-(2-氟苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-82)、7-氟-6-(6-(吡啶-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-83)、6-(6-(3-氯苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-7-氟喹啉(1-84)、7-氟-6-(6-(萘1-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-喹啉(1-85)、6-(6-环丙基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-亚甲基)-7-氟-喹啉(1-86)、7-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-87)、4-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-88)、6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉（1-89），7-氟-6-(1-(6-苯基-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-90)，7-氟-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-91)，2-(4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-乙醇(1-92)，7-氟-6-(1-(6-(喹啉-2-氟-4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯甲酸苯甲酸甲酯(1-94)、2-氟-4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯甲酰胺(1-95)、2-氟-4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N-甲基苯甲酰胺(1-96)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯磺酰胺(1-97)、7-氟-6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-98)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-呋喃-2-甲醇(1-99)、4-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)-乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-103)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-104)、 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-105)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-106)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-107)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉-乙基)-7-氟喹啉(1-104)、 7-氟-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉(1-105)、6-(1-(6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-7-氟喹啉(1-106)、5-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(1-107)、7-氟-6-(1-(6-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)-乙基)-喹啉； (1-108)、3-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡啶-2-胺(1-109)、5-(1-(1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-吡啶-2-胺(1-110)、5,7-二氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-111)、6-((6-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-112)、5,7-二氟-6-((6-(1-萘基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-113)、6-((6-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-114)、5,7-二氟-6-((6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1-115)、4-(1-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-116)、 6-((6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5,7-二氟喹啉(1-117)、5,7-二氟-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-118)、5,7-二氟-7-二氟-6-(1-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-119)、5,7-二氟-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-120)、 3-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N,N-二甲基苯胺 (1-121)、5,7-二氟-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)6-(1-(6-(2,6-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉 (1-123)、6-(1-(6-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉 (1-124)、 6-(1-(6-环丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-125)、2-(4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-126)、1-(6-(7-氯喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-128)、6-(1-(6-(7-氯喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-129)、 4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-127)、6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-128)、6-(1-(6-(7-氯喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-129)、5,7-二氟-6-(1-(6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-130)、 5,7-二氟-6-(1-(6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-131)、5,7-二氟-6-(1-(6-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-喹啉(1-132)、6-(1-(6-(3-氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-133)、6-(1-(6-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-134)、 5,7-二氟-6-(1-(6-(1-萘基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-135)、6-(1-(6-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-136)、5,7-二氟-6-(1-(6-(4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(1-139)、 4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-137)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-138)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(1-139)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酰胺(1-140)、5,7-二氟-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-141)、5,7-二氟-6-(1-(6-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-142)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟喹啉(1-143)、5,7-二氟-6-(1-(6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-144)、5,7-二氟-6-(1-(6-(3-噻吩基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-145)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈 (1-146)、7-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-147)、 5,7-二氟-6-(1-(6-(3-噻吩基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-148)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈 (1-149)、4-(1-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲腈 (1-147)、7-甲基-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-148)、N,N-二甲基-3-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(1-149)、7-甲基-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-150)、6-(1-(6-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-甲基喹啉(1-151)、2-氟-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯(1-152)、2-氟-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺(1-153)、 2-氟-N-甲基-4-(1-(1-(7-甲基喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺 (1-154)、5-甲基-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-155)、5-甲基-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-156)、5-甲基-6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-157)、 2-(4-(1-(1-(5-甲基喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇 (1-158)、2-氟-4-(1-(1-(5-甲基喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸甲酯 (1-159)、5-甲基-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (1-160)、 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-161)、b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-161)、3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-162)、2-氟-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酸酯(1-163)、 6-(1-(6-(1H-吲哚-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(1-164)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1-165)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-166)、 6-(1-(6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑喹啉 (1-169)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-7-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 (1-167)、5,7-二氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 (1-168)、 5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-7-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-169)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-170)、3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑-6-喹啉基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-羧酸乙酯(1-171)、 7-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(1-172)、3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-6-(6-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉(2-1)、3-苯基-6-(6-苯基-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉(2-2)、6-(6-(喹啉-3-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)-[3,3']联喹啉(2-3),3-(吡啶-4-基)-6-(6-(吡啶-4-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)-[3,3']联喹啉(2-3),2-氟-4-(6-(6-(3-氟-4-甲氧羰基苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基甲基)喹啉-3-基)苯甲酸酯(2-5),7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-6), 7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-6-(1-(6-(1H-4-吡唑基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉 (2-7)、)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉 (2-7)、2-(4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)吡唑基)乙醇 (2-8)、 7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-6-(1-(6-(吡啶-4-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉 (2-9)、7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-6-(1-(6-(喹啉-3-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉 (2-10)、7-氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)喹啉 (2-11)、 7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)-6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪基)乙基)喹啉(2-12)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩)-2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)喹啉基)乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸酯(2-14)、 2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸酯 (2-15)、2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸酯 (2-16)、-N-甲基苯甲酰胺 (2-15)、 2-氟-4-(3-(1-(7-氟-3-(1-甲基-1H-4-吡唑基)喹啉-6-基)乙基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(2-16)、3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-17)、2-氟-N-甲基-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1H 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 (2-2)、2-氟-4-(1-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺 (2-19)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 (2-2 0)、 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 (2-21)、3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (2-22)、6-(1-(6-(呋喃-2-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 (2-23)、 3-(4-氟苯基)-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-24)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-25)、6-(1-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-[1,2,3] 1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯 (2-27)、5,7-二氟-6-(1-(6-(异喹啉-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-2-氟苯甲酸甲酯 (2-28)、-基)喹啉 (2-28)、 5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(喹啉-7-基)-1H-[1,2,3]三唑并[41,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉(2-29)、5-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(2-30)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- 6-(1-(6-(4-甲硫基苯基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (2-31)、5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(噻吩-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉 (2-32)、5,7-二氟-6-(1-(6-(2-氟吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉 (2-33)、 3-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)吡啶-2-胺(2-34)、6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(2-35)、 6-(1-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(2-36)、喹啉(2-36)、5,7-二氟-6-(1-(6-(呋喃-2-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(2-37)、 4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(2-38)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯胺(2-39)、 4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺酰胺(2-40)、4-(1-(1-(5,7-二氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯磺酰胺(2-41)、2-氟-N-甲基-4-(7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酰胺(3-1)。

本发明还提供了式1所示的喹啉化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、代谢前体或药物前体的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，将化合物II与硼酸或硼酸酯进行偶联反应，得到化合物1；其中X为卤素(优选为氯、溴或碘)；Cy、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L和A的定义同上。制备化合物1的方法为本领域常规的偶联反应方法，本发明特别优选如下反应条件：在制备化合物1的方法中，溶剂优选为水和/或水溶性有机溶剂；所述水溶性有机溶剂优选为二氧六环、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种。所述化合物1的制备方法中，溶剂与化合物II的体积质量比优选为100mL/g～500mL/g，进一步优选为200mL/g～400mL/g。所述化合物1的制备方法中，硼酸或硼酸酯优选为如式6所示的化合物，其中，R17为氢、C1-6烷基或C2-C6代表亚烷基；当p为1时，R17为；当p为2时，R17为氢或C1-6烷基。所述化合物1的制备方法中，化合物II与硼酸或硼酸酯的摩尔比优选为1:1～1:3，更优选为1:1.2～1:1.8。

所述化合物1的制备方法中，所述偶联反应的温度可以为溶剂凝固点至沸点之间的温度，优选为90℃至150℃，更优选为100℃至120℃。所述化合物1的制备方法中，所述偶联反应的进展可以通过本领域常规的测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度法或质谱法、HPLC或TLC）来确定，以化合物II的消失为反应终点，反应时间优选为2h至10h，更优选为2.5h至4h。所述化合物1的制备方法中，化合物II可以通过如下方法制备，包括以下步骤：将化合物III与羧酸或原羧酸酯反应得到化合物II；然后按照所述化合物1的制备方法制备化合物1；其中X、Cy、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、L和A的定义同上。化合物II的制备方法为本领域中常规的此类反应方法。本发明特别优选如下反应条件：化合物II的制备方法中，羧酸或原羧酸酯既作为反应试剂，又作为反应溶剂。化合物II的制备方法中，羧酸或原羧酸酯优选为原甲酸甲酯、原甲酸乙酯和二乙氧基乙酸甲酯中的一种或多种。化合物II的制备方法中，羧酸或原羧酸酯与化合物III的体积质量比优选为20mL/g～100mL/g，进一步优选为40mL/g～80mL/g。

在制备化合物II的方法中，反应温度可以为溶剂凝固点至沸点之间的温度，优选为120℃～180℃，更优选为140℃～160℃。在制备化合物II的方法中，反应的进程可以通过本领域常规的测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度法或质谱法、HPLC或TLC）来确定，以化合物III的消失为反应终点，反应时间优选为15h～30h，更优选为20h～25h。在制备化合物II的方法中，化合物III可以通过如下方法制备，包括以下步骤：在溶剂中，将化合物V或其酸盐与化合物IV发生亲核取代反应，得到化合物III；然后按照制备化合物II的方法得到化合物II，按照制备化合物1的方法得到化合物1；其中X、X1、X2、X3、R2、R3、R4、L和A的定义同上。化合物III的制备方法为本领域进行该类亲核取代反应的常规方法。在本发明中，特别优选如下反应条件：化合物III的制备方法中，溶剂优选为沸点大于130℃的溶剂，进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基甲酰胺(DEF)、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。化合物III的制备方法中，溶剂与化合物IV的体积质量比优选为10mL/g～50mL/g，进一步优选为20mL/g～30mL/g。

所述化合物III的制备方法中，化合物V与化合物IV的摩尔比优选为1:1至1:3，更优选为1:1.2至1:1.6。所述化合物III的制备方法中，反应温度可以为溶剂凝固点至溶剂沸点范围内的温度，优选为150°C至250°C，更优选为190°C至210°C。所述化合物III的制备方法中，反应进程可以通过本领域常规测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度法或质谱法、HPLC或TLC）确定，以化合物IV的消失为反应终点，优选为20h至30h，更优选为18h至25h。所述化合物的制备可能涉及多个化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以很容易地确定是否需要保护和脱保护，以及选择合适的保护基，保护基的化学过程可以参见例如，等，第2版，Wiley&Sons，1991，其全文以引用的方式并入本文中。在制备化合物III的方法中，化合物V可以通过方法1或方法2制备。当L为时，优选使用方法1，当L为时，优选使用方法2；方法1：在有机溶剂中，化合物VI与氢气发生还原反应，得到化合物V；然后按照制备化合物III的方法制备化合物III，按照制备化合物II的方法制备化合物II，按照制备化合物1的方法制备化合物1；其中，X、R2、R3、R4、L和A的定义与上述相同。

方法二：在有机溶剂中，化合物VIII与氢气发生还原反应，得到化合物V；然后按照化合物III的制备方法得到化合物III，按照化合物II的制备方法得到化合物II，按照化合物1的制备方法得到化合物1；其中，X、R2、R3、R4、L和A的定义同上。化合物V的制备方法一可以采用本领域中此类还原反应的常规方法，本发明特别优选如下反应方法及条件：化合物V的制备方法一优选在氨存在的条件下进行，氨优选以氨醇溶液的形式参与反应。制备化合物V的方法1优选在雷尼镍（）存在的条件下进行，所述雷尼镍可以为常规市售雷尼镍试剂，所述雷尼镍的质量百分比优选为20％～80％，所述质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比。制备化合物V的方法1中，所述有机溶剂优选为醇类溶剂，所述醇类溶剂优选为甲醇和/或乙醇。制备化合物V的方法1中，所述还原反应的压力优选为10bar～50bar，进一步优选为20bar～30bar。在制备化合物V的方法1中，还原反应的温度优选为10℃至40℃。在制备化合物V的方法1中，还原反应的进程可采用本领域常规的测试方法(如TLC、HPLC或NMR)来监控，一般以化合物VI的消失作为反应终点，反应时间优选为1小时至48小时。

在制备化合物V的方法1中，化合物VI可以按照如下方法制备：在气体保护下，在有机溶剂中，在催化剂存在下，化合物VII与氰化锌发生亲核取代反应，得到化合物VI；然后按照制备化合物V的方法1得到化合物V，按照制备化合物III的方法得到化合物III，按照制备化合物II的方法得到化合物II，按照制备化合物1的方法得到化合物1；其中，X、R2、R3、R4、L和A的定义同上。制备化合物VI的方法可以为本领域中此类亲核取代反应的常规方法，本发明特别优选如下反应方法和条件：在制备化合物VI的方法中，有机溶剂优选为酰胺溶剂，所述酰胺溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺。所述化合物VI的制备方法中，催化剂优选为三(二苄亚甲基丙酮)二钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。 所述化合物VI的制备方法中，氰化锌与化合物VII的摩尔比优选为1～5，更优选为1～2。 所述化合物VI的制备方法中，催化剂与化合物VII的摩尔比优选为0.1～1。 所述化合物VI的制备方法中，以三(二苄亚甲基丙酮)二钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁为催化剂时，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁与三(二苄亚甲基丙酮)二钯的摩尔比优选为2～3。

在制备化合物VI的方法中，在制备化合物VI的方法中，亲核取代反应的温度优选为150°C。 ，更优选的10小时到24小时。然后，根据制备化合物VI的方法，化合物VI由方法1用于制备化合物V的方法1由用于制备化合物III的方法制备，通过制备化合物II的方法制备化合物II，而化合物1通过用于制备方法的方法，以x，r2;在本发明中，尤其优先使用这种类型的凝结方法，以下反应方法和条件是：在制备化合物VII的方法中，最好在制备化合物VII的方法中是水。 -5，更优选2-3。

在制备化合物VII的方法中，催化剂与化合物VII的摩尔比最好是1至3，最好是1至1.5，在制备复合VII的方法中，硫酸的摩尔比是硫酸与硫酸的30次硫酸群，硫酸含量为0.5至2。百分比为98％，质量百分比是指硫酸的质量百分比，用于制备复合VII的方法中的硫酸水溶液的总质量，优选地，在150°C下，通过构成了构成的方法，可以在80°C下进行80°C。 HPLC或NMR），反应终点通常被视为化合物VII的消失。反应时间最好是1小时到48小时，更优选的10小时到24小时。准备化合物V可以是本发明中这种类型的还原反应的常规方法。在Raney （）存在的情况下，其中Raney镍可以是常规的市售Raney 试剂，而Raney 的质量百分比优选为20％至80％，其中质量百分比是指镍质量的总质量为Raney 的总质量。

在制备化合物V的方法2中，有机溶剂最好是酒精溶剂，而酒精溶剂是甲醇和/或乙醇在方法2中的制备VE -2的温度，优选为10°C，在方法2中，在40°C中，可以在方法2中逐步测试。通常将化合物VIII作为反应终点，而反应时间优选为1小时到48小时。根据制备化合物II的方法制备化合物III，化合物II，并根据制备化合物1的方法制备化合物1；其中，x，r2，r3，r4，l的定义与上述的方法相同制备化合物VIII的方法，当使用盐酸盐的盐酸盐的形式时，可以使用氢氧化胺的盐酸盐，首先反应氢氧化氢盐的氢氧化氢盐和基础含量是 Antoy and Annoy ins of 。 IDE。

在制备化合物VIII的方法中，羟胺与化合物IX的摩尔比最好为1至5，而更高的1至2。 C或NMR），化合物IX的消失通常是反应时间为1小时至48小时，而更优选的10小时到24小时。然后，根据制备化合物VIII的方法准备化合物VIII，根据制备化合物V制备化合物V，根据准备化合物III的方法制备化合物III，根据准备化合物II的方法，并根据制备化合物1的方法来准备化合物。化合物IX可以是本发明中这种反应的常规方法。 。

在制备化合物IX的方法中，溴化物与化合物X的摩尔比最好是1至3，最好在制备化合物IX的方法中，优选为0°C，在40°C中，在40°C下进行了反应的方法，该方法是在中（）进行的。通常将其视为化合物X的消失。反应时间优选为1小时至48小时，更优选地使用10小时到24小时。然后，根据制备化合物IX的方法制备化合物IX，根据制备化合物VIII的方法制备VIII，根据方法2准备化合物V，根据制备化合物III的方法，根据制备化合物II制备化合物II，以制备化合物II制备化合物II，以制备化合物II，以制备化合物。 R3，R4，L与上面的方法相同。

在制备化合物X的方法中，有机溶剂优选为酰胺溶剂，并且在制备化合物X的方法中，酰胺溶剂是n，n-二甲基甲酰胺，摩尔比二甲基羟基甲基甲基甲基氢化胺与XI二甲基甲基甲基甲基氢化氢的比例优先1至3-5。在制备化合物X的方法中，苯基苯基三唑-1-基） - n，n'，n'，n'-六甲基神经元（HATU）。反应的进展可以通过ART中的常规测试方法（例如TLC，HPLC或NMR）来监测，并且反应终点通常被视为化合物XI的消失。 The time is 1 hour to 48 hours, and more 10 hours to 24 hours. In the , the I can be by route one or route two, route one: route two: X, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, L and A are as above. The also II, III or V for 1, X, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, L and A are as above. The also a for the II, which route A or route B, route A: route B: X, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, L and A are as above; the of each step are the same as above.

本发明还提供了一种准备化合物III的方法，该方法最好采用C或路由D，路线C：路线D：其中X，X1，X2，X3，R1，R1，R2，R3，R4，L和A的定义与上述路线相同。在x，x1，x2，x3，r1，r2，r3，r4，l和a的定义中，每个步骤的特定反应条件与上述本发明相同。酪氨酸激酶C-MET的表达或活性。本发明还提供了一种药物组合物，其中包含喹啉化合物，如一级方程式素食，可以接受的盐，溶剂化盐，代谢物，代谢前体或其前药，一种或多种药物的含量可接受的药物，如当前的盐溶液中所示。药物组合物中的橄榄前体或前药是一种治疗效果，最好在1％至99％的质量百分比中；

本发明中描述的药物成分的质量分数为100％；在本发明中，可以通过注射（静脉内，肌肉内，皮下和冠状动脉内）口服分解，润滑剂，乳化剂和悬浮物。制备用于治疗和/或预防与酪氨酸激酶C-MET表达或活性相关的疾病的药物中的药物组成。在本发明中，与酪氨酸激酶C-MET的表达或活性相关的疾病是由酪氨酸激酶C-MET的变化引起的，最好包括癌症，肌肉骨骼肉瘤，软组织肉瘤，软组织，血肿恶性肿瘤，包括癌症，癌症，癌症，癌症，癌症癌症，包括癌症，癌症，癌症癌症。 Ney癌，肝癌，鼻咽癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和甲状腺癌。造血系统的恶性肿瘤包括：多个骨瘤，淋巴瘤，成人T细胞白血病，急性骨切开术白血病和慢性粒细胞性白血病；

某些化学物质或药物：除非另有定义，否则本应用中所有科学和技术的含义与该领域的技术人员的含义相同，除非另有说明，否则本申请中所引用的所有专利，专利申请和公共材料都将在本文中纳入本文中。除非提出了特定的定义，否则在化学和药物化学的描述中，诸如质谱仪，NMR，IR和紫外线/紫外线/VIS光谱法和药理学方法。

当从左至右描述传统的化学描述时，替换基础还包括从右至左的结构编写结构时，在化学上是相等的。在本发明中，骨气，啤酒和未盖，依此类推。

就本发明的目的而言，单个环或双环系统的梯度是苯或多个（例如1 ～6、1至1至4、1至3、1至2）的苯，以作为杂物性原子的含量独立于氧化原子。仅限于原子的实现，两个或更多的原子可以是相同的，或者两个或多个原子中的某些原子彼此不同。 OLE-3碱基）。 5至10元和1至2个单一环的杂项或N，S和O的厚组合，最好在两个环系统中使用7至10元，并且可以在两个环之间共享的原子，包括杂项原子，包括环或多环的原子。

它可以通过分子的其余部分在环上的任何合适的碳原子连接，但时钟的实例不仅限于环丙基，循环，循环，循环，循环性等，因此，发明是 and Atom and and yuan and and yuan的。来自氮，氧气和硫的纯原子可以是单个环，双极，三个环或更多的环系统，或者可以由其他组选择厚的环系统，桥环系统或蜗牛环系统。 , of the but are not to, but not to, but not to, but are not to, but not to, but not to, but not to , butyl, , , , , , , , , , , n-, n- , n- , N- Base, high , N- of high , , N- of , , , and ten - -based, etc. In terms of the of the , it is 3 yuan to 6 yuan and at least one of of ,氧或硫是指由碳原子和氢原子组成的碳和碳双键的Lipan环组，其中可能包括单个环或多环系统，通常包含4至12个碳原子。

就本发明的目的而言，首选5-6元的单个环系统的旋风组。哺乳动物。 ，哺乳动物是人类。在本发明中，术语“治疗”和其他类似的同义词包括减轻，减少或改善疾病或疾病，预防其他症状，改善或预防由症状引起的潜在代谢原因，例如预防疾病或疾病的发展，减轻疾病或疾病的疾病或疾病的疾病，以减轻疾病或疾病。预防目的。

该术语还包括治疗效果和/或预防效果，即使疾病尚未诊断出疾病的组成，也可以将其构成给至少一个或多个疾病症状的疾病的症状。途径，十二指肠途径，胃肠道注射（包括静脉内，皮下，肌肉内，肌肉内，肌肉内注射或输注），外部使用和直肠施用。

在首选实施方案中，在本申请中讨论的化合物和组成是口服的。 “盐”是指保留特定化合物的游离酸和自由碱的生物学作用，并且本发明的化合物在生物学或其他方面没有不利的作用。 。

药物可以通过无机和有机酸制备，苯甲酸，扁桃体酸，磺酸，甲酸，甲苯酸，甲苯磺酸和水杨酸”在本发明中，抗野兽及其混合物是指质子从分子的一个原子到另一个分子的另一个原子形成的异质体，该物体在同一分子的另一个原子中形成。发明化合物后的其他生物转化被人体吸收。

例如，细胞色素P450催化了各种氧化和恢复反应，而氨基磷酸氨基葡萄糖洛教酶糖基质酶催化活化的葡萄糖酸分子催化为芳香醇，脂肪醇，羧酸，氨基胺，胺和自由radon组。或者 - 指的是这种发明的混合物，可接受的代谢在药物中都可以接受。它通常没有活性，但可以将发明的孕产妇与人体生理条件下的生物学活动转化为生物学活性。通常，它可以在溶解度，组织兼容或药物疗法的情况下改善母体化合物的性质混合或多种活性成分的组合，包括活跃成分的固定和未固定组合，“固定组合”至少是指至少一种与单个剂型的组合形式相同，至少是一个单个剂型的组合。其中一个实体

本发明中使用的术语是“联合应用”，与...的同义词相结合。本发明的室温是当前的发明方法。特定条件。

除了本发明中使用的试剂和原材料的特殊解释，在粘液素（2.8g，5mmol）中，在粘液中添加]+= 155; 1H-NMR（ΔPPM，CDCL3）：9.07（DD，J1 = 4.2Hz，J2 = 1.5Hz，1H），8.25-8.19（M，3H），7.88（DD，J1 = 8.7Hz，J2 = 1.7Hz，J2 = 1.7Hz，1H），1H），7.56（7.56）产物，反向