价值连城的文章：工业界的技术与经济最优，科学家与工程师的差异

价值连城的文章：工业界的技术与经济最优，科学家与工程师的差异

前言

这些都是无价之宝写出的价值千万的文章。在懂得物价的人眼里，是无价之宝，但在不懂物价的人眼里，应该是胡说八道！就当茶余饭后消遣吧，回想当年徐文昌的《葡萄图题》，画龙点睛之笔，也概括了花开水开的人生：笔下的珍珠无处卖，抛入野藤。

众所周知，在工业界，没有最优技术，只有最优经济。往往，科学家能做好的事，工程师也能做好；但科学家往往做不了工程师的工作；他们掌握的方法基本都一样。很简单，途径也简单：无非就是反复代换；再细说，就是观察、分析、实践。然后进一步发现问题、分析问题、解决问题。解决一个问题，再解决另一个问题，如此反复。涓涓细流汇成大海，成功水到渠成！

非均相反应（ ）又称“多相反应”，是反应物为两相或多相（固与气、固与液、两种不混溶的液体）的化学反应的统称，或一种或多种反应物在界面上进行（如在固体催化剂表面）。

1. 硝基催化加氢

具体来说，芳香族硝基化合物的催化加氢，在少量钯碳或铂碳催化剂的条件下，通常在极性溶剂中，经过氮气置换后，通入氢气，将硝基还原为氨基。是工厂中非常常见、经济、环保、安全的反应。涉及固、液、气三相反应。以下是农药除草剂中间体的硝基还原。

1.1 催化剂

催化剂用量在0.1~20%之间，一般为0.1~2%，催化剂一般使用次数为20-100次，根据使用次数不同，催化剂再生回收率在60-95%之间，处理费用约为1000元/kg。

注意：使用钯碳催化剂时，需要考虑催化剂是否中毒。这需要找到毒物的来源。常见的毒物有硫化合物、砷化合物和某些氨基化合物。

催化剂中毒的解决办法如下：

1.1.1、使用雷尼镍代替碳载钯。

雷尼镍遇酸会中毒，在中性和弱碱性条件下最活泼；钯碳则相反，在中性和弱酸性条件下最活泼。雷尼镍的优点是价格便宜，市场价格在200元/kg左右，可以回收，加工回收成本在100/kg左右。缺点是用量大，颗粒粗，常沉于釜底，对设备搅拌叶片的选用要求较高，需剧烈搅拌。还有一个致命的缺点是遇到空气会立即着火，火花四溅，噼啪作响，就像放鞭炮一样。解决雷尼镍放火的办法是加入醋酸，熄灭活性，防止着火。当然，熄灭钯碳的办法是用水。铁粉还原也可以用铁粉，污染严重，工作量大，占用设备多。此工艺已过时且已淘汰，不建议采用，也可考虑用其他还原剂替代。

1.1.2从原料精炼过程中消除毒源。

因为很多情况下硝基化合物都是通过硝化反应得到的，而硝化反应往往是通过硝酸和硫酸的混酸硝化得到的，硫酸会对钯系列催化剂产生毒害。

1.1.3 如果原料的分子结构中含有酰胺基团

另外要注意确认合成酰胺的合成路线。一般酰胺都是先合成酰氯，然后与氨基反应，脱去一分子氯化氢而得。在合成酰氯的过程中，经常用到亚硫酰氯。注意亚硫酰氯是毒源，加氢时小心催化剂中毒。十几年前，降脂药达比加群酯全合成中的关键中间体，也遇到了类似的问题。酰胺脱氢，钯碳催化剂，甲醇溶剂，重复性差，所以当时没能解决。可以用三氯化磷、草酰氯等代替亚硫酰氯，或者在酰胺化合物精制时彻底除去硫元素。两种方案都可以。

1.1.4 合理安排反应步骤

产品种类繁多，很多情况下可以合理分配合成步骤，第一步完成酰化反应和硝化反应，然后再经过至少一步反应得到目标硝基化合物进行加氢还原，此时钯碳加氢很少发生中毒现象。

1.1.5 替代其他合成路线

1.2 搅拌

常规的搅拌形式有锚式、桨式、涡轮式、推进式、框式等，当搅拌装置的高径比比较大时，可以采用多层搅拌桨，特殊产品甚至可能采用更复杂的MIG搅拌。对于非均相反应来说，搅拌是最重要也是最无法回避的话题。我刚开始工作的时候也很迷茫。因为总是听到有人在说大规模生产和小试有什么不同。有人说大规模生产比小试好，有人说小试比大规模生产好。反正大规模生产和小试就是有区别，好像这是一个争论不休的话题。从化学诞生到现在，人们还在为这个话题争论不休。于是，大家商量出了一个中立的方案：中试。为了避免不必要的损失，他们建立了中试机制，所有项目都要进行中试！

为此，在做了几万次实验后，我最早在2017年秋天提出了一个大胆的理论：在工厂里，衡量一个实验者水平的唯一标准，就是扩大生产规模！该理论的灵感，来自于我们老板花大价钱请人给我们做的一次半个月的管理培训。培训中提到，衡量一个领导者是否成功的唯一标准，就是他是否有追随者！

我个人觉得我提出的这个理论至少领先时代50年，据我所知，大部分人对它的认识还停留在中试的层面上。因为一个产品是否需要放大进行中试，是否有放大的效果，在中试阶段就可以确定。大部分项目是不需要经过中试放大的过程的！如果需要进行中试，那是因为现在的设备不能满足工艺要求，所以需要逐步放大。举个简单的例子，在多聚磷酸作为溶剂的反应中，如果产品对温度比较敏感，如果产品对时间比较敏感。你就要考虑放大效果，因为现在的设备搅拌不能满足你的理想条件。

中国有句古话叫“一叶知秋，一叶知秋！”这种从小细节看大局的能力，判断方向的能力，其实是可以通过系统训练培养出来的！任何时候，都要考虑最坏的情况，考虑解决办法，考虑如何预防。因为很多时候，历史往往是由几件事决定的。项目做好了，你就默默无闻，像《侠客行》里的李白，干完活就走了，藏功与名！项目做不好，订单丢了，工厂起火了……至少在安全方面，杜邦做得很棒，所以从诞生到现在，200多年屹立不倒。

传说巴西一只蝴蝶扇动翅膀，一个月后就能引发德州的龙卷风。历史惊人的相似。世界各个角落，如同蝴蝶效应，各种悲剧不断重演。新冠病毒刚开始的时候，全世界都在刻意掩盖，但纸终究是包不住火！瞒不住，群众的眼睛是雪亮的！后果很严重，创造了历史！

这有点扯淡，我们还是回到搅拌的话题上来。对于催化加氢，在搅拌叶片固定的情况下，正常搅拌也需要20多个小时的反应时间。但是，当你将搅拌速度提高一倍，达到一定的搅拌效果时，反应完成的时间瞬间从20小时缩短到1小时！其实，很多时候，硝化加氢就是在1-2个小时就完成了。所谓的放大效应，就是你工程知识比较欠缺，或者说是供不应求。对于这种转变，在你眼里是断层，是你的认知缺陷造成的！因为它超出了你的理解范围！所以我经常听说放大生产失败，失控，甚至爆炸起火……

有句话说：心态一变，世界就变！我们要用发展变化的动态眼光看待事物，用马列主义、毛泽东思想武装自己。世界是不断变化前进的，实践是检验真理的唯一标准！你信不信，我信！牵一牵就知道是骡子是马！

学习的方法无非就是：观察、倾听、思考、提高。光有知识是不够的，因为知识只存在图书馆里，是死的，还有应用范围！一切知识都是经验的结晶，经验的总结！早在两千多年前，孔子就在实践。他是一个脚踏实地的实践者，可惜命运捉弄了他，他的理想没有成功。总之，孔子提倡学以致用。他说：博学多识，善于提问，善于思考，明辨是非，勤于实践。我个人认为，对于化学实验人员来说，勤奋是关键，一定要多做实验，多总结，多学习多思考，不怕困难，不怕麻烦，反复做。在晨曦中努力工作，不要幻想日落！

我曾经以为，就像金庸小说所表达的那样，像射雕英雄传里的武侠历险记一样，只要得到九阴真经或者易筋经中的一本秘籍，就能成为武林第一人！于是天真地以为读一本好书就能让自己学好化学。这是痴心妄想，天方夜谭，有点像坐在井里看天！但我们不能小看自己。其实，正如意大利诗人但丁所说：走自己的路，让别人去说吧！正如王国真所说：没有比你的脚更长的路，也没有比你更高的山！

所以说，夏虫不能讲冰井，青蛙不能讲大海！我以为就算真理就在眼前，我也不会认清大山，不达南墙不回头。真是个固执的白痴！正确的学习方法应该是这样的：一定要了解清楚自己的项目，反应机理就那么一点点，该查的文献一定要查全，剩下的就交给实验吧。来吧，我们开始动手实践吧！

每一个项目做完之后，都要总结得失、成败，总结规律！做一个项目，总结一个项目，为什么还要多做？要不怕苦不怕累，多做点事情，这样才能头顶蓝天，脚踏实地，根深叶茂。关键是睡得香，哈哈！就像孟子说的：天将降大任于斯人，必先使人心神受苦，筋骨劳​​累，体虚体弱，行动紊乱，以动其心忍其性，增其能，能为所不能为。

比如我多年前做的一个项目，是抗丙肝药物艾尔巴韦的中间体。不要害怕失败，失败的次数越多，越能激昂。成功只是一瞬间的事，失败才是常态。做化学就是失败的过程，异常的过程，寻找黑天鹅的过程！这样才能及时解决问题，绝不拖延，才能运筹帷幄，决胜千里之外。

桑德迈尔反应（反应）

它是重氮盐在CuX催化下与卤素盐反应生成卤代烃的化学反应。在这个项目里，我了解了重氮化反应，重氮化反应的应用，重氮化反应的具体细节，也知道了重氮化反应有正法和逆法。另外溴化反应属于反应，我掌握了如何做好这个反应，以及这个反应的一系列关键节点。总之，书本上的知识是浅显的，只有实践才能领悟透彻。每一个项目，每一个分子，都是有灵魂的，有共性也有个性！

1.2 溶剂及溶剂回收

一般来说极性水溶性较好，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇，其次是乙酸、DMF、NMP，再次是乙酸乙酯。不建议用甲苯做溶剂，特别是甲苯，随着反应的进行，生成的水越来越多，催化剂聚集成球状，或者粘在釜壁上，或者粘在搅拌叶片上，不利于反应，甚至导致反应终止。钯碳催化加氢是一个非常环保的反应，因为催化剂可以回收再生，溶剂也可以回收利用，低沸点溶剂建议常压蒸馏，基本没有三废产生！而且很多情况下，整个反应过程很少产生副反应，精制也比较容易。特别是氨基化合物，因为其分子结构特殊，芳环上带有氨基官能团，也可以用酸碱法进行精制。

1.3 原材料

催化剂原料的问题前面已经提到，原料中含有某些检测不到的杂质，会引起催化剂中毒，因此需要审核原料的来源工艺和处理方案，确定原料的质量标准。

1.4 应对和安全

主要的安全问题是放热风险。加氢反应均为放热反应，放热量可以从催化剂用量、投料配比、投料量、搅拌速度、升温程序、投料方式、冷却介质、冷却设备等方面进行控制，以及制定最高耐受温度。在安全评估时，现在有些装置设有能量表，可以根据放热量的大小和关键节点起到辅助防范作用。

1.5 副作用的控制

副反应可以通过反应控制或后处理来控制。通过反应条件控制是最好的选择。如果无法控制，可以通过后处理来控制。

1.6 后处理

帕累托原则（又称80/20法则、关键少数规则、80/20法则、帕累托原则）是指只有大约20%的变量控制着80%的局面。对于一个反应，帕累托原则也可以用来解释20%的反应，80%的后处理。据我所知，包括各个大学、各个科研机构、各个杂志报纸、以及大多数的公司，都还保留着这个概念：80%的反应，20%的后处理！我个人认为这个概念是错误的，不该提倡，虽然它一直被人们津津乐道！科研机构或许有一定道理，但是对于公司来说，如果真想做好一个项目，想让项目成功，就必须有20%的反应，80%的后处理！成功是水到渠成的，真正的滋味，请细细品味！ （我个人水平有限，说的有不对的地方，还请各位前辈见谅！）

例如目标产物为胃肠解痉药曲美布汀的关键中间体，以纯苯为原料，经过傅克酰化反应，再反应得到α-氨基酸，再与二氧化碳水解得到目标产物，一共五步，我们采用伸缩反应，将后处理步骤缩短为三步。另外，傅克反应后处理采用催化剂氯化铝，水洗时乳化，静置三天三夜不分层！后来加少量盐酸洗涤，三分钟头痛问题解决！反应采用剧毒的氰化钠，我们采用液体氰化钠，全封闭操作，包括离心投加，全部采用全自动刮刀离心机，废水彻底水解后，氰离子检测合格后排放。解决了工人接触的安全问题。最后的水解反应是几十年来稳定生产的老产品，由于没有副反应，经物料衡算后发现产品跑到废水里了。根据氨基酸的盐析效应。最后产量提高了20%。收率由80%提高到95%以上。在减轻三废压力的同时，直接产生了可观的经济效益。知道和不知道的区别是很明显的，对于不懂技术的人来说，一流的项目可以做成三流项目，对于专家来说，三流项目可以做成一流的项目！赚钱这么容易，专家又可以这么任性！我再说废话，你做的每一个实验，你看待问题的态度，你的一举一动，你的谈吐，你的眼神，你的手势，甚至可以判断出你是什么样的人。

1.7 颜色问题

芳香族氨基化合物和芳香族酚羟基化合物经常存在颜色问题

处理颜色问题的解决方案

1.7.1 从反应控制角度看，氮气保护

1.7.2添加抗氧化剂，如BHT、亚硫酸氢钠等。

1.7.3 化学法控制：加入一定量的还原剂，使杂质重新还原为原料

1.8 成品包装

抗帕金森病药物屈昔多巴中间体

这是一个非常简单的小分子结构，第一步用三氯化铝吡啶水解香兰素脱甲基得到二酚，再与两分子苄基氯对接脱去氯化氢得到目标产物。关键节点是第一步选择合适的溶剂进行后处理，然后低温萃取。这个产物的机理很简单，没有副反应，但是后处理比较困难，有颜色问题，二氯产物的稳定性问题，所有非均相反应的经典特征，在原辅材料的选择和采购上也要考虑，保证工艺的可重复性。最后说一下包装。因为在包装出料的时候，没注意到这个块状结构，就包装发货了，因为国外客户机械化程度比较高，客户工厂是全自动投料，这样就把机器堵住了，结果退货是因为包装问题，闹了笑话。仔细看看这个非洲结构。第一步是二羟基化合物，遇到空气由白色变成黑色；第二步是醛基化合物，遇到空气氧化为羧酸。这一系列的问题都是在规模化生产前需要解决的，后面你们会细细品味。虽然都说越简单越高级，但把看似简单的事情做成简单的东西，并不容易！甚至听说有的产品在包装、运送过程中就变质了！然后就是客户退货造成的一系列后遗症。其实就是稳定性问题没有处理好，没有引起足够的重视，因为你的盲目，因为你的选择性过滤，发生了颠覆你认知的事情，结果可想而知……

1.9 机械杂质

下面我们来看看分子结构，这是降糖药格列喹酮的关键中间体，原料肟在酸性条件下发生重排生成酰胺，该产品曾因机械杂质问题遭到客户投诉！

曾子说：“吾日三省吾身：为人处事，有不忠信之心吗？与朋友交往，有不信之心吗？学有所成，行有所不成？”意思是说，每天要从三个方面审视自己，然后有意识地多次审视自己。其实，每一次失败都是一次学习的经历。我们的一些技巧，就是在与客户打交道的过程中学到的。多想想客户会问什么问题，客户需要什么，我们能如何解决。审计也是一样。

总结：

成熟的化学反应工艺就好比肯德基的菜谱，不管你懂不懂，对所有人都一样！不信，看看GMP的定义：能按照你的工艺生产出符合市场需求的一致性产品！造福大众，给你经济回报！

化学的典型情况是，现实是技术在大多数人手里成了中餐，每个人有秘方，每个人口味不一样，可重复性差。很多大中型企业为了推出一个新品种，往往不遗余力，花费无数金钱人力，却依然失败！可笑，可悲，可叹！在这方面，我个人觉得应该向国外大公司学习，比如吉利德、默克等，他们在某些领域非常优秀，思维非常严谨。

双盲实验（-blind）是指实验对象和实验者都不知道哪些实验对象接受的是哪种处理，人类的思维模式惊人的相似！“厚黑学”鼻祖李宗吾曾说过，学好厚黑学，就算求人家比别人多求点！双盲实验在合成研发中同样适用，说得更具体一点，就是对比法！这样就能在最短的时间内发现黑天鹅！做过FTE项目的人应该都有体会，一些国外大客户在某些方面非常严谨，甚至会问在极端条件下会发生什么，如何预防和解决。

致谢：

这里我要感谢三个人，感谢我的老板，感谢我的师父，感谢我的启蒙师父！没有他们，没有他们无微不至的关怀和栽培，我不可能达到今天的高度！

《菜根谭》有句名言：咬一口香香的菜根，心里就很幸福！繁华褪去，沧桑变迁，风风雨雨后，平淡的生活，平平淡淡的生活，平平淡淡的生活才是真理！俗话说，一个成功的男人背后，往往有一个伟大的女人在默默付出！感谢爱人和家人多年来的陪伴和共同支持！

注：写的比较乱，以后有时间慢慢写，慢慢学习提高，学习无止境，知识无止境，水平有限，如有不对之处还望各位前辈高手指点，谢谢！