南开大学赵东兵课题组：镍催化非活化内炔与硅杂环丁烷反应的新进展

南开大学赵东兵课题组：镍催化非活化内炔与硅杂环丁烷反应的新进展

有机硅化合物在有机合成、材料科学以及生物医药研究等领域有着广泛的应用，开发新型硅基合成子和绿色高效的合成方法对有机硅化学的发展具有重要意义。近年来，硅环丁烷（SCB）作为合成子受到了广泛关注，并被用于多种有机硅化合物的高效合成。其中，过渡金属催化下SCB与炔烃的环加成反应是最活跃的研究方向之一，并取得了一定进展，但仍然存在三个方面的局限性（图1A）：（1）反应主要采用钯或铑等贵金属催化剂；（2）活性较低的非活化内炔烃与SCB的反应尚未见报道；（3）在不对称反应中对映选择性控制仍有提升空间。

近日，南开大学赵东兵课题组通过镍催化实现了非活化的内部炔烃与（苯并）硅杂环丁烷的反应，并通过不同的配体实现了对反应化学选择性、区域选择性和对映选择性的精确控制（图1B）。

1. 硅环丁烷与炔烃的反应现状及邻二芳基骨架在医药领域的应用

作者首先以硅杂环丁烷和二苯乙炔为模板底物进行条件筛选，发现在10 mol% Ni(cod)2和12 mol% IPr作用下，以甲苯为溶剂，环加成反应在120 ℃下能够顺利进行，得到单一产物硅杂环己烯，分离产率为84%。该催化体系具有良好的底物通用性（图2），对对称二芳基炔烃和二烷基炔烃均有兼容，能以中到高产率得到硅杂环己烯衍生物。1-苯基-1-烷基炔烃、1-芳基2-三甲基硅炔烃等不对称内炔烃与硅杂环丁烷的环加成反应也能顺利进行，以中等产率和中等到优异的区域选择性生成环加成产物。

图2. 环化反应底物扩增

相应地，作者发现当三甲基膦作为配体时，硅醇与二苯基乙炔反应生成开环产物烯基硅烯。随后作者筛选了大量手性配体，发现利用衍生的手性亚磷酸酯配体可以实现开环反应的化学和立体选择性控制，最终得到了具有优异对映选择性的含有硅手性中心的烯基硅烷衍生物（图3）。在最佳反应条件下，作者考察了内部炔烃底物的适用性，结果表明，1,2-二芳基乙炔底物具有良好的兼容性，无论芳环上含有吸电子还是给电子取代基，绝大多数反应均能顺利进行，并以中等至良好的产率（40-92%）和优异的对映选择性（高达96:4 er）得到目标产物。 1,2-二烷基炔烃与硅醇的不对称开环反应虽然也能顺利进行，但反应的对映选择性明显降低，该催化体系不适用于不对称1-苯基-1-烷基炔烃，该不对称催化体系也能很好地适用于硅基上具有不同空间效应和电子效应的硅环丁烷底物。

图3. 不对称开环反应的底物扩展

与硅杂环丁烷相比，苯并硅杂环丁烷结构中同时含有C(sp2)-Si和C(sp3)-Si键，苯并硅杂环丁烷与炔烃的反应经常会遇到区域选择性问题。本文作者通过筛选配体和溶剂，最终在空间位阻较小的三甲基膦配体条件下，以较高的区域选择性获得了产物6aa，该产物选择性地断裂了苯并硅杂环丁烷的C(sp2)-Si键。该催化体系同样适用于二芳基炔烃、二烷基炔烃和不对称内炔烃底物（图4）。

图4. 苯并硅环丁烷与二苯乙炔的反应条件筛选

在完成底物扩展后，作者对硅醇产物和手性烯基硅烷产物进行了一系列衍生化反应。随后，作者通过DFT计算和一系列控制实现，研究了不同配体控制下SCB与炔烃之间发散反应的起源（图5）。结果表明，当使用IPr作为配体时，中间体倾向于发生还原消除反应，而当使用空间位阻较小的磷配体时，中间体倾向于发生LLHT过程生成开环产物。最后对关键中间体进行了可视化分析，认为不同配体条件下硅醇与内部炔烃反应的化学选择性主要来自于配体的空间位阻。

图5. 反应机理研究

综上所述，赵东兵课题组开发了以廉价镍为核心的催化剂，通过配体的调控，实现了硅醇与未活化的内部炔烃分子之间化学选择性的环加成反应和对映选择性的开环反应以及内部炔烃高选择性地插入苯并硅醇的C(sp2)-Si键的反应等3个新反应，合成了一系列含有硅手性中心的硅醇衍生物和烯基硅衍生物。此外，对产物进行了一系列衍生化反应，并通过密度泛函理论计算对不同配体下化学选择性的差异提出了合理的解释。

该项研究成果近日发表于该期刊。论文通讯作者为南开大学赵东兵研究员，第一作者为博士生王希超。李波和鞠承伟对本文的计算和实验做出了重要贡献。该项研究得到了国家自然科学基金和国家自然科学基金优秀青年基金的资助。

原来的

（0）- 的

王喜超、李波、鞠成伟、赵

纳特。 ., 2022, 13, 3392, DOI: 10.1038/-022-31006-y

导师介绍

赵东兵