基于烯丙基化合物的还原偶联化反应

基于烯丙基化合物的还原偶联化反应

介绍

通过电化学促进镍催化减少碳-碳键形成的简单而有效的烯丙基化反应。 在该电还原偶联反应中，常见的芳基氯和各种烯丙基磺酰基化合物充当亲电子试剂。

这种镍催化的模块化方法能够耐受官能团并且具有广泛的底物范围。 该反应可用于合成一系列烯丙基化合物，包括一些结构复杂的天然产物和药物分子。 烯丙基取代反应因其有效形成碳-碳和碳-杂原子键而成为合成有机化学的热门研究课题。

在各种类型的烯丙基取代反应中，过渡金属催化的芳基烯丙基化反应由于其容易形成C(sp2)-C(sp3)键而备受关注。

许多合成化学家已经开发出新的策略来实现改进和可持续的转化。 通常，这些烯丙基化合物是通过烯丙基卤化物与芳香族金属有机试剂的交叉偶联反应获得的。

在该领域的研究中，已经使用均相催化剂，特别是不对称催化剂开发了各种先进方法。 另一方面，两种稳定的亲电子试剂之间的过渡金属催化的还原偶联反应包括芳基卤化物与烯丙基亲电子试剂的烯丙基化。

无需预先制备金属有机亲核试剂即可实现有效的碳-碳键形成。 这些反应通常需要化学计量的金属还原剂来再生活性催化剂。 通常需要使用金属添加剂进行表面活化。 金属还原剂的来源和粒径对反应活性有重要影响。 此外，在一些无机或有机还原剂的应用中，光催化方法也被发现是解决这些问题的有效途径。

研究方法

所有试剂均由商业供应商提供，并使用200-300目60硅胶柱进行快速色谱。 Ni(acac)2、di-和LiCl用于催化反应。 反应监测采用薄层色谱法。 TLC 板使用紫外光或 KMnO4 染色进行可视化。

使用硅胶柱进行快速色谱法。 1H、13C和19F NMR谱在III HD NMR 400 MHz仪器上记录并内部参考残余溶剂信号。 1H数据报告是使用ESI-TOF技术记录的化学位移、积分和多重数据。 除非另有说明，所有测量均在室温下进行。

催化电化学芳基化烯丙基化的一般步骤。 将磁力搅拌器放入干燥的 10 mL 试管中，加入 Ni(acac)2、L1、芳基氯 1、烯丙基磺酸盐 2、LiCl 和无水 DMAc (4.0 mL)。 该反应器配备有不锈钢（SS）电极作为阳极和碳毡（CF）电极作为阴极。

将反应混合物在90℃油浴中、氮气气氛下以6mA恒定电流搅拌，搅拌速度约，反应时间6h。 反应完全后，将反应溶剂稀释至40mL乙酸乙酯，用20mL水洗涤3次，然后过干，合并有机层并真空浓缩。 通过硅胶快速色谱法纯化产物。

重新定义烯丙基官能化的示例

相比之下，过渡金属催化的电化学还原烯丙基取代提供了一种有吸引力的方法，因为电流直接用于电子转移氧化还原过程。 首次报道了芳基卤化物和活化的烷基卤化物（包括α-氯酮、酯和烯丙基卤化物）之间的直接电化学交叉偶联反应。 报道了芳基卤化物和烯丙基酮酯的分子钴催化电还原偶联反应。

最近，Wang开发了一种电化学镍催化的烯丙基芳基化反应，该反应使用芳基碘化物或芳基溴化物与一系列烯丙基化试剂反应。 芳基氯通常比碘化物或溴化物更容易获得且更具成本效益，但在交叉偶联反应中的反应性较低，因为它们不容易经历氧化加成步骤。

此外，芳基氯的自偶联反应和脱卤质子化副产物仍有待解决。 在此，在电化学上，镍络合物可用于芳基氯的氧化加成及其与烯丙基试剂的还原烯丙基化。 它对官能团具有良好的耐受性，可以合成多种烯丙基化合物，包括结构复杂的天然产物和药物分子。

首先，选择4-氯乙酮1和((2-苯基烯丙基)磺酰基)苯2作为模型底物来优化反应条件。 以NiBr2和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶为催化剂,DMAc为溶剂,不锈钢和碳毡为阳极和阴极条件下,可得到目标芳基化产物3。 NMR结果 率为55%。

当L1被其他配体取代时，反应受到抑制。 对于电极来说，改用镁阳极、铁阳极、锌阳极或泡沫镍阴极时，反应效果较差。 当使用Ni(acac)2代替NiBr2时，产率增加至62%。

对于溶剂，使用 NMP 会稍微降低所需产物的产率。 该转化中还使用了其他溶剂，如DMF、DMSO和MeCN，但收率较低。 当采用LiCl作为电解液且芳基氯与烯丙基磺酸盐的比例为2:3时，收率高达66%。

当LiCl浓度增加到0.2 M时，观察到显着的改善，反应产率为81%。 先前的研究表明，LiCl对于镍催化剂的有效还原是必需的。 对照实验表明电流、镍催化剂和配体对于该反应是必需的。

在最佳反应条件下，已对这种电化学芳基化烯丙基化的底物范围进行了广泛研究。 研究了不同烯丙基磺酸盐与芳基氯的反应活性，得到了相应的烯丙基芳基化合物。

除了简单的((2-苯基烯丙基)磺酰基)苯 2 之外，还发现带有甲基和苯基邻位取代基的底物与该反应相容，并产生良好的产率结果。 得到所需的芳基化产物4和5。 一系列官能团，如OMe、SMe、F、OCF3和CF3，也表现出良好的反应活性，形成相应的烯丙基芳基化合物6-10。

带有甲基和F基团作为邻位取代基的磺酸酯也可以转化为相应的产物11和12。带有OMe和F基团的磺酸酯可以提供目标产物13。

萘基磺酸酯在标准条件下也得到目标产物14和15。 具有1,4-苯二氧杂环和1,3-苯二氧杂环官能团的烯丙基磺酸酯可以顺利地进行这种转变，以有用的产率合成16和17。

发现噻吩取代的烯丙基磺酸盐也适用于该电化学芳基化烯丙基化反应，产生18 和19 。 这些结果表明，该电化学反应具有高度通用性，并且官能团对不同结构的芳基氯和烯丙基磺酸盐具有耐受性。

研究了底物范围，涉及与芳基氯和烯丙基磺酸盐的反应。 含有氰基取代基的邻、间和对芳基氯化物通常以通常50-66%的产率提供所需的烯丙基化产物24-26。 当使用 1-氯-2-氟苯时，由于芳基氯的转化率较低，收率仅为 21%27。

此外，带有CF3、COOMe、Bz、SO2Me等官能团的底物在反应中表现出中等至良好的反应效果，得到相应的产物28-31，收率50-74%。

除了芳基氯之外，还研究了不同杂芳基氯的电化学芳基化烯丙基化反应。 采用带有Me、OMe、CN、CF3等官能团的多取代氯吡啶底物进行反应，得到相应的产物32-36，收率一般在36-76%。

此外，还可以由3-和4-氯吡啶得到交叉偶联产物37-39，产率44-55%。 该交叉偶联反应中也使用了简单的氯苯，但转化率较低，NMR 产率仅为 15%。 有趣的是，一些天然产物和生物活性分子也可以用于这种转化，获得合成上有用的产量。

含有薄荷醇、香茅醇、芝麻酚和雌酮结构框架的底物有效地参与了这一转化，凸显了该方法在有机合成中广泛的底物范围和潜在应用价值。 接下来，我们研究了其他类型的芳基和烯丙基亲电子试剂在电化学芳基化烯丙基化反应中的使用。

除了芳基氯之外，芳基三氟甲磺酸酯也用作底物。 带有Ac、CN、CF3等吸电子取代基的三氟甲磺酸芳基酯可以产生39-47%的相应烯丙基化产物。

除了磺酸基之外，我们还测试了几种离去基团，例如乙酸酯（OAc）、叔丁氧羰基（OBoc）和氯（Cl），但它们都没有有效地转化为所需的交叉烯丙基芳基化产物。

这种电化学芳基化烯丙基化反应的可能机制是，首先，Ni(II)源通过阴极还原被还原为Ni(0)物种A。 烯丙基磺酸盐与 Ni(0) 发生氧化加成反应，形成 π-烯丙基-Ni(II) 物质 B，然后通过阴极还原将其还原为芳基 Ni(I) 物质 C。

π-烯丙基-Ni(I)物种C与芳基氯通过氧化加成反应生成Ni(III)物种D。通过还原和消除反应，可以得到交叉偶联产物和Ni(I)物种E 。 通过阴极还原，活性Ni(0)物种A再次被还原形成。

总结

总之，提出了一种有效的电化学镍催化烯丙基化反应，用于芳基氯和烯丙基磺酸盐的交叉偶联。 该方法具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性，可用于合成多种烯丙基化合物，包括结构复杂的天然产物和药物分子。

该反应的发展为烯丙基取代反应领域提供了一种新的高效合成策略，有望在有机合成中得到广泛应用。 演示在电化学芳基化烯丙基化反应中使用高度可读且易于理解的芳基氯化物和烯丙基磺酸盐。 使用分子镍催化剂可以在电化学条件下实现有效的碳-碳键形成。

在这种温和的反应条件下，可以很容易地合成具有不同结构和功能特性的复杂烯丙基化合物。 该反应提供了一种从容易获得且稳定的起始材料开始的电化学烯丙基芳基化的有效合成路线。

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