探索 ATS-9 合成工艺中的杂质产生机理与控制方法

探索 ATS-9 合成工艺中的杂质产生机理与控制方法

财星在《漫谈项目工艺优化十一-阿托伐他汀钙（ATS-9水相合成，新型加氢工艺让你欣喜若狂）》中分享了ATS-9的合成新工艺，本期财星继续分享关于该中间体质量研究的一些话题。

这是由ATS-8合成ATS-9比较经典的路线和方法，本论文介绍了二级胺杂质的生成途径及控制方法。

但该工艺在广州某知名外企曾使用过，结果如下：

ATS-9纯度为97.47%，主峰前后有3个杂质，其中2个杂质超过1.0%。经MS检测发现上述3个主要杂质，M+1值分别为233、216、314。

这三种杂质是什么，其产生的机理是什么，又如何控制呢？

1、232：ATS-9的M+1为274，该杂质的分子量比ATS-9小42，结合工艺过程很容易推断出该杂质为甲醇酯交换杂质，其生成机理也主要为反应溶剂甲醇与叔丁酯发生酯交换。

作为反应溶剂，基本无法避免这个杂质。但实际上有以下几种情况可以考虑：

（1）从产出量来看，这个酯交换反应的速度不是很快。那么，能否通过降低反应温度或者降低后处理蒸馏甲醇的温度来减少甲酯的产出量呢？——答案是可以的，但是效果不是很明显。当蒸馏温度控制在30℃以下时，杂质含量可以降低到0.5%以下；

（2）该杂质的存在是否会影响产品中的杂质？——从工艺上考虑，最终酯会水解成羧酸，因此不会影响产品的质量。但可能会影响缩合中间体的质量。因此从质量方面考虑，虽然该杂质不会影响产品的质量，但如果放宽其限量，中间体中相应杂质的限量也需要放宽；

（3）若放宽限制，对收率会不会有不利影响？——结合工艺及产生的杂质量，甲酯杂质会产生，但速度很慢。在45℃长时间蒸馏条件下，杂质只会缓慢增加至4%左右。由于大部分会残留在缩合中间体中，因此不会影响产品的收率。

因此，根据工艺、产量和质量，没必要特别控制甲酯杂质的含量，5%这个比较宽松的标准就可以达到比较理想的效果，没必要把杂质控制在0.5%以下，那样的话就要考虑换溶剂或者降低蒸馏温度了。

2、216：M+1为216，比232的分子量少了58，结合化合物的结构，和丙酮叉或叔丁酯有很大关系，丙酮的分子量是58，叔丁酯的分子量是57。

该结构的形成，既可以直接构建N-OC=O键，但这相当困难；也可以先构建N-OH，再与羧酸缩合，但羟胺的生成也同样困难，通常要经过氨氧化为N2O3，再转化为亚硝酸铵，再用SO2还原等一系列过程才能生成，显然条件不满足。

该结构的形成在一定程度上具有可行性，其形成机理如下：

通过对杂质进行富集纯化，发现了两个分子量相同的斑点，经鉴别进一步确认上述结构，并确认两个斑点为非对映异构体，进一步验证了上述杂质的生成机理。

其生成机理可能推断，杂质的生成需要先脱去羟基的丙酮甲酸保护基（甲醇条件下，有一定的可能性），然后进一步在强碱作用下脱去aH并与β-羟基脱水生成a，β不饱和羧酸酯，最后氨基与双键发生加成，生成具有外消旋结构的杂质。因此，杂质的生成除了与溶剂有关外，还必须有强碱的存在。反应体系中的强碱从何而来？——雷尼镍的制备，是用NaOH将铝镍合金中的铝溶解后形成的骨架结构，因此，制备好的雷尼镍催化剂中可能会残留一定量的NaOH，经测定，所用催化剂的pH为10！经分别用10倍量的水和无水甲醇洗涤后pH降至8左右，用重新洗涤后的雷尼镍进行合成时杂质含量降低至0.2%以下，即可以通过控制雷尼镍的pH值来控制杂质的含量，在缩合反应过程中该杂质不能参与反应，不会影响产品的质量，对收率的影响也很小。

3、314：ATS-9的M+1为274，该杂质的分子量比ATS-9大40。ATS-9有一个更远的反应位点，最有可能的是氨基，容易想到下面的结构：

这种杂质的反应机理也很容易理解：

在甲醇作用下，丙酮甲酸保护基脱除，生成丙酮，丙酮与氨基脱水生成亚胺，此杂质生成量极小，不能参与后续步骤的缩合反应，对产品质量和收率无影响。

杂质的结构推断一般是根据工艺和结构特点，结合质谱进行，当然有时也会根据杂质和产物的极性等信息来判断推断的合理性。必要时对杂质进行富集纯化进行结构确证，或者设计合成路线对杂质进行定向合成进一步确证。