一种氘代医药中间体的制备方法，温和条件高收率，适合工业化生产

一种氘代医药中间体的制备方法，温和条件高收率，适合工业化生产

（19）国家知识产权局 （12）发明专利申请 （10）申请公开号 （43） 申请公开日期 （21）申请编号2.3 （22）申请日期2022.01.19 （71）申请人地址：广东省广州市黄埔区光谱中路11号2号楼1单元501室 （72） 发明人：黄彩谷、黄铁强、王帅 （51） Int.Cl./267 （2006.01） （54） 发明名称： 一种氘代医药中间体的制备方法 （ 57） 摘要 本发明涉及一种氘代医药中间体D的制备方法，该方法反应回路条件温和，转化率和选择性高，反应收率和反应效率高，氘丰度高，能耗低，后处理方便， 反应操作简单，更适合工业化生产。本发明可高收率制备得到中间体D，且收率可达90%左右，且产物纯度和氘丰度均达到99%以上，达到药用级。权利要求： 1页，说明书，4页，附图，2页.08：一种氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：在溶剂中，化合物B在催化剂/氘气存在下进行氘代还原反应，得到中间体D，反应路线如下： 2.根据权利要求1所述的氘代医药中间体D的合成方法， 其中：催化剂选自Pd/C、PtO2和Ranny镍中的至少一种。

3.根据权利要求1-2任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自雷尼镍。4.根据权利要求1-3所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自氘代溶剂、非氘代溶剂或氘代溶剂和非氘代溶剂的组合。5.根据权利要求4所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述氘代溶剂选自重水、氘代醇、氘代酯、氘代烃、氘代醚中的至少一种，以及优选重水、氘代甲醇-D1、氘代甲醇-D4、氘代乙醇-D1、氘代乙醇-D6、氘代异丙醇-D1和氘代异丙醇-D8中的一种。6.根据权利要求4所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：溶剂选自水、醇类、酯类、烃类和醚类中的至少一种，且甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲基四氢呋喃中的至少一种是优选的。7.根据权利要求1-6任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：化合物B和/或催化剂在反应前需要进行预处理。8.根据权利要求7所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述处理方式为氘代溶剂洗涤法，所述氘代溶剂选自重水、氘代醇、氘代酯、氘代烃、氘代醚中的至少一种。9.根据权利要求8所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述氘代溶剂选自氘代甲醇-D1、氘代甲醇-D4、氘代乙醇-D1、氘代乙醇-D6、氘代异丙醇-D1、氘代异丙醇-D8、重水中的至少一种。

10.根据权利要求1-9任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：反应温度为25~100°C。 [0001] 本发明属于药物合成领域技术领域的氘代医药中间体制备方法，具体涉及一种氘代医药中间体D的合成方法。背景技术[0002] 新型冠状病毒SARS-CoV-2是一种以前从未在人类中发现过的新型冠状病毒株，于2019年首次发现并报道，目前仍在世界许多国家流行，在许多国家和地区尚未得到很好的控制。[0003] 感染冠状病毒后的常见症状包括呼吸道症状、发烧、咳嗽、呼吸急促和呼吸困难。在更严重的情况下，感染可导致肺炎、严重急性呼吸系统综合症、肾衰竭，甚至死亡，目前还没有针对新型冠状病毒引起的疾病的特定治疗方法。[0004] 新型氘代氘化合物是自身开发的一种小分子3CL蛋白酶抑制剂，通过抑制主要蛋白酶，可以阻止病毒将长蛋白链切割成其自我复制所需的部分，其结构为：体外实验证实，它具有惊人的抗SARS-CoV-2活性，能有效抑制病毒的复制， 更令人惊讶的是，该化合物在病毒抗菌活性的基础上具有可比性，取得了优于辉瑞的效果，默沙东的口服抗新冠病毒药物具有更好的药代动力学特性，目前正在准备进行临床试验，以治疗新型冠状病毒患者，一旦成功，市场前景非常巨大。

此外，还为上述新型氘代氘基化合物申请了发明专利（申请号CN2X）。[0005] 而氘代医药中间体D是合成新型氘代氰化物化合物的关键中间体，其制备工艺的质量也会对最终产品的质量和成本产生较大的影响，氘代医药中间体D的化学式为： [0006] 虽然申请人的现有专利CN2X报道了氘代医药中间体D及其合成路线， 即以化合物B为起始原料，在硼化钠和氯化钴存在下，先通过中间态C，再环化得D。[0007][0008] 但上述路线未能提供该中间体的质量描述，且重复后发现该中间体的氘丰度低，成本高，不宜进行放大生产。[0009] 基于此，本发明提供一种氘代医药中间体D的制备方法，且本发明的制备工艺路线简单、成本低、收率纯度高，适宜工业化生产。[0010] 具体技术方案如下：[0011] 在溶剂中，化合物B在催化剂/氘气存在下进行氘化还原反应，中间体D，反应路线如下： [0012] [0013] 在其中一些实施例中，催化剂选自Pd/C、PtO2、Ranny镍中的至少一种，优选镍。

[0014] 所述溶剂选自氘代溶剂、非氘代溶剂或氘代溶剂和非氘代溶剂的组合。[0015] 优选地，所述溶剂选自氘代溶剂。[0016] 优选地，所述氘代溶剂选自重水溶剂、氘代醇、氘代酯、氘代烃、氘代醚。[0017] 优选地，所述氘代溶剂选自重水、氘代甲醇-D1、氘代甲醇-D4、氘代乙醇-D1、氘代乙醇-D6、氘代异丙醇-D1和氘代异丙醇-D8中的至少一种，包括但不限于上述溶剂的任何混合形式。[0018] 在其中一些实施方案中，溶剂选自水、醇、酯、烃类、醚类，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃中的至少一种，包括但不限于上述溶剂的任何混合形式。[0019] 优选地，优选地，在反应前需要对化合物B和/或催化剂进行预处理。[0020] 优选地，所述处理方法为氘代溶剂洗涤，所述氘代溶剂选自重水、氘代醇、氘代酯、氘代烃、氘代醚中的至少一种。[0021] 优选地，上述处理中使用的氘代溶剂选自氘甲醇-D1、氘代甲醇-D4、氘代乙醇-D1、氘代乙醇-D6、氘代异丙醇-D1、氘代异丙醇-D8、重水中的至少一种。[0022] 优选地，所述反应温度为25~100°C，优选反应温度为30-60°C。

[0023] 本发明的氘代医药中间体D的制备路线具有以下优点和有益效果： 说明书 2/4 页 4CN A4[0024] （1）本发明在反应转化率高、选择性高、大大提高了反应收率和氘丰度，降低了成本，收率可达90%左右，且产品纯度和氘丰度均在99%以上;[0025] （2）本发明具有反应效率高、反应温度低、多步骤均在室温下进行、能耗低、反应操作简单等特点;[0026] （3）本发明的合成路线条件温和，且后处理方便，较适合工业化生产。附图说明[0027] 图1是氘代医药中间体D的核磁氢谱图。[0028] 图2是氘代医药中间体D的质谱图。具体实施方式：[0029] 下面结合具体实施方式对本发明的氘代医药中间体D的合成方法作进一步详细的描述。[0030] 以下详细描述仅是说明性和解释性说明，不具有限制性。[0031] 以下实施方案中，除非另有说明，所有使用的溶剂和试剂均为市售且按原样使用。[0032] 本文采用以下简称：[0033] D2 ： 氘 [0034] 实施例1 中间体D的合成 [0035] [0036] 化学式： [0037] 分子量：288.34 [0038] 化合物B（1 .0g，3 .）加入25mL加氢反应器中，加入氘代甲醇-d4（10.0mL，10V），加入重水处理的兰尼镍（50mg，5wt%化合物B）;氮气和氘气依次置换两次，最后将氘气保持在0.5Mpa的压力下。将系统温度升至55°C，将反应物保温18小时。

反应达到终点后，过滤硅藻土，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩除去溶剂，所得粗品经柱层析（二氯甲烷/甲醇=100/1）纯化，得白色固体0.84g，纯度99%，收率90%，氘丰度99%。[0039] LC-MS（ESI，m/z，，189.17，[M+1]=M-100+1）[0040]1H NMR（，CDCl3）δ：6.16（s，1H） ，5.51（d ，1H） ，4.30~4.32（m，1H） ，3.73（s，3H） ，2.42~2.48（m，2H） ，2.10~2.15（m，1H） ，1.83-1.81（m，2H） ，1.27（s，9H）。[0041] 实施例1中的雷尼镍用Pd/C、PtO2代替;和/或用氘代甲醇-D1、氘代甲醇-D4、氘代乙醇-D1、氘代乙醇-D6、氘代异丙醇-D1、氘代异丙醇-D8代替重水;氘代甲醇-D4用所有氘代有机溶剂中的至少一种取代，包括重水、氘代甲醇-D1、氘代甲醇-D4、氘代乙醇-D1、氘代乙醇-D6、氘代异丙醇-D1和氘代异丙醇-D8，非氘代溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基标签3/4页5CN A5四氢呋喃;D也可顺利制备，纯度为98~99%，氘丰度为99-99.5%，收率为88-92%。

[0042] 上述实施例仅表达了本发明的几个实施例，描述更加具体和详细，但不能理解为对本发明专利范围的限制。应该指出的是，对于本领域技术人员来说，可以在不脱离本发明的构思的情况下进行一些变形和改进，这些都在本发明的保护范围内。因此，发明专利的保护范围应当以所附权利要求为准。说明书 4/4 页 6CN A6 图 1 说明书 1/2 页 7CN A7 图 2 说明书 2/2 页 8CN A8