探索罂粟碱制备方法:合成盐酸罂粟碱的创新途径

2024-08-20 04:02:30发布    浏览96次    信息编号:83366

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探索罂粟碱制备方法:合成盐酸罂粟碱的创新途径

1.本发明涉及一种罂粟碱的制备方法。

背景技术:

2.盐酸罂粟碱是一种血管扩张剂,是一种非特异性平滑肌溶解愈合剂,尤其对肺动脉、窦动脉、大血管产生非特异性动脉扩张和平滑肌松弛有显著疗效。它直接作用于平滑肌细胞,抑制磷酸二酯酶,并增加细胞内环磷酸腺苷(CAMP)的浓度。

3.盐酸罂粟碱的结构式如下:

[0004][0005]

目前,合成盐酸罂粟碱的方法主要有以下几种:

[0006]以

3,4-二甲氧基苯乙胺和3,4-二甲氧基苯乙酰氯为起始原料,经酰化、闭环、脱氢、成盐等反应制得盐酸罂粟碱,合成路线如下

[0007][0008]

第一步酰化文献(Kadam、Hari K. 和 Tilve, G.从

ꢀꢀ

(,fl,),(3),184-190;2018),关于环环反应第二步的文献(由Kadam,Hari K.和Tilve,G.从(,FL,,3),184-190;2018)报道的收率为71%,关于第三步脱氢的文献(由Zhang,Kehua等人从,,2016年5月4日)报道的收率为75%,总收率为40%。

技术实施要素:

[0009]

本发明要解决的技术问题是克服现有罂粟碱制备方法工艺复杂、溶剂浪费大、收率低等问题,本发明提供一种有别于现有技术的罂粟碱制备方法。该方法简单,操作方便,成本低,适于工业化生产,且产品收率高,纯度高。

[0010]

本发明提供一种罂粟碱的制备方法,其包括以下步骤:

[0011]

步骤(1)在溶剂中,在环化剂存在下,将方程式I所示的化合物进行后续环化反应,得到方程式II所示的化合物;

[0012]

步骤(2)在溶剂中,在脱氢催化剂存在下,将式二所示的化合物进行后续脱氢反应,得到罂粟碱;

[0013][0014]

如方程式II所示,在步骤(1)中制备的化合物直接在步骤(2)中使用,无需纯化。

[0015]

所述的纯化是本领域中的常规纯化(例如,重结晶或柱层析)。

[0016]

在步骤(1)中,溶剂可以是甲苯、二甲苯、三甲基苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或几种,亚砜溶剂(如二甲基亚砜)和酰胺溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种;首选甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,优选甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或几种。

[0017]

在步骤(1)中,当溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或几种时,在环化反应完成后,优选洗涤碱水溶液;所述碱可以是本领域常规的碱,如金属碳酸盐或氢氧化钠的碱金属物质;所述碱水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液,优选氢氧化钠水溶液;碱水溶液的浓度为现场这种操作的常规浓度,以免影响反应,例如0.01mol/l。

[0018]

在步骤(1)中,所述循环剂为本领域中用于此类反应的常规循环剂,优选POCL3、PCL3和PCL5,优选POCL3和PCL5。

[0019]

在步骤(1)中,式i所示化合物在溶剂中的浓度为本领域此类环化反应的常规浓度,优选为0.3~0.7mol/l(例如0.46mol/l或0.56mol/l),优选0.4-0.6mol/l。

[0020]

在步骤(1)中,所述环化剂与式i所示化合物的摩尔比为本领域此类环化反应的常规比值,优选为0.5∶1~1.0∶1(例如0.9∶1或0.95∶1),优选0.9∶1~1.0∶1。

[0021]

在步骤(1)中,所述环化反应的温度为本领域中该类环化反应的常规反应温度,优选20~100°C(如70°C、80°C或90°C);以60~90°C为佳。

[0022]

在步骤(2)中,溶剂可以是甲苯、二甲苯、三甲基苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或几种,亚砜溶剂(如二甲基亚砜)和酰胺溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种;首选甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,优选甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或几种。

[0023]

在步骤(2)中,所述脱氢催化剂为本领域中用于该类脱氢反应的常规催化剂,优选为该类脱氢反应的催化剂

选择 、 、 Oxide和PD-C,优先选择 。

[0024]

在步骤(2)中,如方程式i所示的脱氢催化剂与化学组合的质量比为本领域该类脱氢反应的常规质量比,优选为0.1∶1~1∶1(例如0.22∶1或0.95∶1),优选0.2∶1~1“1”。

[0025]

在步骤(2)中,脱氢反应的温度为本领域中该类脱氢反应的常规反应温度,优选100~180°C(如110°C、120°C、130°C、140°C和160°C),优选110~160°C。

[0026]

在方案中,步骤(1)还可以包括后处理,其可以是以下方案(a)、(b)或(c)中的溶剂:方案(a)将步骤(1)的去除部分的溶剂浓缩,形成步骤(2)中的溶剂;方案(b)在步骤(1)中浓缩并除去部分或全部溶剂,然后加入与步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂在步骤(2)中形成溶剂;方案(c)直接加入与步骤(1)中的溶剂相同或不同的溶剂,形成步骤(2)中的溶剂。

[0027]

在一定的方案中,步骤(1)中的环化反应完成后,步骤(2)中的脱氢反应可以直接进行,无需后处理。本领域技术人员可以理解,步骤(1)中的溶剂与步骤(2)中的溶剂相同。

[0028]

所述罂粟碱的制备方法还可以包括步骤A:当存在溶剂或不存在溶剂时,3,4-二甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙酸进行如下缩合反应,可得到式I所示的化合物;

[0029][0030]

优选地,如方程式I所示的步骤a制备的化合物直接在步骤(1)中使用而不进行纯化。

[0031]

所述的纯化是本领域中的常规纯化(例如,重结晶或柱层析)。

[0032]

在步骤A中,所述溶剂为本领域中此类缩合反应的常规溶剂,如甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯、亚砜溶剂(如二甲基亚砜)和酰胺溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种;首选甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,优选甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或几种。

[0033]

在所述步骤a中,当所述溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或多种时,缩合反应优选在水下进行水分离器去除。

[0034]

在步骤a中,当存在步骤a的溶剂时,溶剂中3,4-二甲氧基苯乙胺的浓度为本领域此类缩合反应的常规浓度,优选0.3-0.7mol/l(如0.5mol/l、0.52mol/l、0.53mol/L或0.55mol/L),优选0.5~0.6mol/L。

[0035]

在步骤a中,3,4-二甲氧基苯乙胺与3,4-二甲氧基苯乙酸的摩尔比可以是本领域中这种缩合反应的常规比例,优选1∶1。

[0036]

在步骤a中,反应的温度可以是本领域中这种缩合反应的常规反应温度,优选100~160°C(如130°C、140°C、150°C或160°C),优选130~160°C。

[0037]

在某一方案中,当步骤a中的溶剂存在时,步骤a还可以包括后处理,其可以是以下方案(i)、(ii)或(iii)中的溶剂:方案(i)将步骤a中的溶剂浓缩并除去,形成步骤(1)中的溶剂;方案(ii)在步骤a中浓缩并去除部分或全部溶剂,然后加入相同或不同的溶剂作为溶剂在步骤A中形成步骤(1)中的溶剂;方案(iii)直接加入与步骤a中的溶剂相同或不同的溶剂,形成步骤(1)中的溶剂。

[0038]

在一定的方案中,当步骤a中的溶剂存在时,在步骤a的缩合反应完成后,步骤(1)中的环化反应可以直接进行,无需后处理。本领域技术人员可以理解,步骤a中的溶剂与步骤(1)中的溶剂相同。

[0039]

在某一方案中,当步骤a为无溶剂时,步骤a还可以包括后处理,所述后处理方案如下:在步骤(1)中直接加入相同或不同的溶剂,形成溶剂。

[0040]

在罂粟碱的制备方法中,步骤(1)所述的环剂与步骤a所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比可以为0.6:1~1:1(例如,0.75:1、0.79:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.92:1、0.98:1、0.95:1或1:1),优选0.75:1~1:1。

[0041]

在罂粟碱的制备方法中,步骤(2)所述的脱氢催化剂与步骤a所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的质量比可以为0.1:1~2:1(例如,0.2:1、0.38:1、0.4:1、0.6:1、0.8:1、0.95:1、1:1或1.89:1),优选0.38:1~2:1。

[0042]

本发明还提供一种盐酸罂粟碱的制备方法,其包括以下步骤:

[0043]

将罂粟碱和HCl盐化,得到盐酸罂粟碱;所述的罂粟碱是根据上述罂粟碱的制备方法获得的。

[0044]

在盐酸罂粟碱的制备方法中,罂粟碱和HCL的盐酸反应是在水和无水乙醇存在下进行的。

[0045]

在盐酸罂粟碱的制备方法中,罂粟碱与HCL的摩尔比是本领域此类反应的常规比例,优选1∶1。

[0046]

本发明还提供一种制备如式II所示的化合物的方法,其包括以下步骤:

[0047]

步骤(i)在溶剂或无溶剂存在下,将3,4-二甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙酸如下所述缩合,得到方程式i所示的化合物;

[0048]

步骤(ii)在溶剂中,在环化剂存在下,将方程式I中所示的化合物进行后续环化反应,以获得等式II中所示的化合物;

[0049][0050]

如式i所示,步骤(i)制备的化合物直接用于步骤(ii)而不进行纯化。

[0051]

所述的纯化是本领域中的常规纯化(例如,重结晶或柱层析)。

[0052]

在步骤(i)中,所述溶剂为本领域中此类缩合反应的常规溶剂,如甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯、亚砜溶剂(如二甲基亚砜)和酰胺溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种;首选甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,优选甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或几种。

[0053]

在所述步骤(i)中,当所述溶剂为甲苯、二甲苯和三二甲苯中的一种或多种时,所述缩合反应优选在水分离器脱除水中进行。

[0054]

在步骤(i)中,在步骤(i)中的溶剂存在下,溶剂中3,4-二甲氧基苯乙胺的浓度是本领域中此类缩合反应的常规浓度,优选0.3

-ꢀ

0.7mol/L(如0.5mol/L、0.52mol/L、0.53mol/L或0.55mol/L),优选0.5~0.6mol/L。

[0055]

在步骤(i)中,将3,4-二甲氧基苯乙胺与3,4-二甲氧基苯乙酸结合

所述摩尔比为该领域中此类缩合反应的常规比值,优选为1∶1。

[0056]

在步骤(i)中,缩合反应的温度可以是本领域中此类反应的常规反应温度,优选100~160°C(如130°C、140°C、150°C或160°C),优选130~160°C。

[0057]

在步骤(ii)中,溶剂可以是甲苯、二甲苯、三甲基苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或几种,亚砜溶剂(例如二甲基亚砜)和酰胺溶剂(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种;首选甲苯、二甲苯、三甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种,优选甲苯、二甲苯和三甲苯中的一种或几种。

[0058]

在步骤(ii)中,当溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、十氢萘、苯甲酸乙酯和苯甲酸甲酯中的一种或几种时,在环化反应完成后,优选用碱水溶液洗涤;所述碱可以是本领域常规的碱,如金属碳酸盐或氢氧化钠的碱金属物质;所述碱水溶液优选为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液,优选氢氧化钠水溶液;碱水溶液的浓度为现场这种操作的常规浓度,以免影响反应,例如0.01mol/l。

[0059]

在步骤(ii)中,所述循环剂是本领域中用于此类反应的常规循环剂,优选POCL3、PCL3和PCL5,以及优选POCL3和PCL5。

[0060]

在步骤(ii)中,方程式i所示的化合物在溶剂中的浓度为本领域中此类环化反应的常规浓度,优选0.3~0.7mol/l(例如0.46mol/l或0.56mol/l),优选0.4-0.6mol/l。

[0061]

在步骤(ii)中,等式i所示的环化剂与化合物的摩尔比为本领域该类环化反应的常规比值,优选为0.5∶1~1.0∶1(例如0.9∶1或0.95∶1),优选0.9∶1~1.0∶1。

[0062]

在步骤(ii)中,所述环化反应的温度为本领域中该类环化反应的常规反应温度,优选20~100°C(例如,70°C、80°C或90°C);以60~90°C为佳。

[0063]

在某一方案中,在步骤(i)中存在溶剂的情况下,步骤(i)还可以包括后处理,其可以是以下方案

(一)

(二)

(三)

:场景

(一)

按照本节所述,浓缩并除去步骤(i)中的溶剂,以形成步骤(ii)中的溶剂;应用场景

(二)

将步骤(ii)中的部分或全部溶剂浓缩并除去,然后加入与步骤(i)中的溶剂相同或不同的溶剂,形成步骤(ii)中的溶剂; 应用场景

(三)

将步骤(i)中的溶剂直接加入到相同或不同的溶剂中,形成步骤(ii)中的溶剂。

[0064]

在一定的方案中,当步骤(i)中的溶剂存在并且步骤(i)中的缩合反应完成后,步骤(ii)中的环化反应可以直接进行,而无需后处理。本领域技术人员可以理解,步骤(i)中的溶剂与步骤(ii)中的溶剂相同。

[0065]

在特定方案中,在步骤(i)中没有溶剂的情况下,步骤a还可以包括后处理,其中直接加入相同或不同的溶剂以形成步骤(ii)中的溶剂。

[0066]

在如式II所示的化合物的制备方法中,步骤(ii)所述的环剂与步骤(i)所述的3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比可以为0.6:1~1:1(例如,0.75:1、0.79:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.92:1、0.98:1、0.95:1或1:1),优选0.75:1~1:1。

[0067]

在不违反本领域常识的基础上,可以将上述优选条件任意组合,即得到本发明的最佳实施例。

[0068]

本发明中使用的试剂和原料是市售的。

[0069]

本发明的积极进展效果是:本发明提供了一种制备罂粟碱的新方法,该方法

取二甲苯250ml,加热至140°C,用水分离器分离水,反应8h,经HPLC监测发现完成。然后冷却至80°C,向反应瓶中加入.9g,经HPLC监测反应1.5h发现反应完成,冷却至室温,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,124ml)洗涤。最后在反应液中加入14g雷尼镍,在120°C下用HPLC监测原料转化率9.5h,Rani镍反滤后得罂粟碱34.6g,浓缩二甲苯后得罂粟碱34.6g,纯度(HPLC面积归一化法)为81%,收率为60%。

[0086]

实施例5:

[0087]

将18g3,4-二甲氧基苯乙胺、19.5g3,4-二甲氧基苯乙酸和200ml二甲苯加入反应瓶中,加热至150°C并用水分离器分离,反应7.5h后用HPLC完全监测原料转化率。然后冷却至80°C,向反应瓶中加入.6g,用HPLC监测反应1 h,发现原料转化完成,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,119ml)至室温洗涤。最后在反应溶液中加入13.55g雷尼镍,在130°C反应8h时原料消失,反应后过滤后浓缩二甲苯得到24g罹粟碱,纯度(HPLC面积归一化法)为79%,收率为57%。

[0088]

实施例6:

[0089]

将15g3,4-二甲氧基苯乙胺、16.24g3,4-二甲氧基苯乙酸和150ml二甲苯加入反应瓶中,加热至160°C,用水分离器分离,反应7.5h后用HPLC监测原料转化率。冷却至90°C,向反应瓶中加入10g POCl3,当反应1h时,用HPLC监测反应并完成原料转化,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,124ml)至温度洗涤。最后在反应液中加入14.1g雷尼镍,在140°C反应6h时,HPLC监测原料消失,反应完成后过滤兰尼镍,浓缩二甲苯得到罂粟碱21.2g,纯度(HPLC面积归一化法)为82%,收率为62%。

[0090]

实施例7:

[0091]

将10g3,4-二甲氧基苯乙胺、10.8g3,4-二甲氧基苯乙酸和100ml二甲苯加入反应瓶中,加热至160°C并用水分离器分离,反应7.5h后用HPLC完全监测原料转化率。冷却至90°C,向反应瓶中加入7.8g POCL3,当反应1h时,用HPLC监测反应并完成原料转化,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,66ml)至温度,室温洗涤。最后在反应液中加入12g兰尼钴,在140°C下反应6 h时,HPLC监测未完成反应,目标产物(罂粟碱)仅占10%(HPLC面积归一化法),收率为9%。

[0092]

实施例8:

[0093]

将12g3,4-二甲氧基苯乙胺、13g3,4-二甲氧基苯乙酸和120ml二甲苯加入反应瓶中,加热至160°C,在此温度下反应,通过HPLC监测15小时完成反应。冷却至90°C,向反应瓶中加入10g POCL3,当反应1h时,用HPLC监测反应并完成原料转化,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,79ml)至温度洗涤。最后在反应液中加入钴氧化物11.5g,原料在140°C下反应6h未反应,目标产物(罂粟碱)仅占7%(HPLC面积归一化法),收率为6%。

[0094]

实施例9:

[0095]将

18g3,4-二甲氧基苯乙胺、19.5g3,4-二甲氧基苯乙酸和,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中,加热至150°C,在此温度下反应,将原料转化8h。 冷却至80°C,向反应瓶中加入15g POCl3,反应1 h时通过HPLC监测反应发现原料转化完成, 最后在反应溶液中加入33.87g雷尼镍,在130°C下用HPLC监测原料转化率7小时,浓缩N,N-二甲基甲酰胺,目标产物(罂粟碱)占82%(HPLC面积归一化法),收率为61%。

[0096]

实施例10:

[0097]将

3,4-二甲氧基苯乙胺7.4g、3,4-二甲氧基苯乙酸8g、三甲苯77ml加入反应瓶中,加热至160°C,用水分离器分离,经HPLC监测8小时发现反应完成。然后冷却至80°C,向反应瓶中加入.9g,经HPLC监测反应2小时发现反应完成,冷却至室温,加入氢氧化钠水溶液洗涤。最后在反应液中加入14g雷尼镍,在120°C反应9.5h时通过HPLC完全监测原料转化率,反滤Rani镍后得罂粟碱11.2g,二甲苯浓缩后得罂粟碱11.2g,纯度(HPLC面积归一化法)为77%,收率为62.2%。

[0098]

实施例11:

[0099]将

22g3,4-二甲氧基苯乙胺、23.8g3,4-二甲氧基苯乙酸、225ml二甲苯加入反应瓶中,加热至150°C并用水分离器分离,用HPLC监测反应8h,完成原料的转化。然后降温至80°C,向反应瓶中加入.6g,经HPLC监测反应1.5h发现反应完成,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,73ml)室温洗涤,取有机相浓缩二甲苯,得化合物II.33g, 纯度(HPLC面积归一化法)为96.2%。

[0100]

实施例12:

[0101]将

30g、150ml二甲苯和11.53g poCl3依次加入反应瓶中,加热至80°C,经HPLC监测反应2小时发现反应完成,经HPLC监测法测定原料转化完成,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,45ml)至室温洗涤。最后在反应液中加入28.5g雷尼镍,在130°C下,原料在反应9h时消失,反应后过滤兰尼镍,浓缩二甲苯得到罂粟碱22.7g,纯度(HPLC面积归一化法)为87.5%。

[0102]

实施例13:

[0103]

与实施例1基本相同,但环化剂改为pcl3,环化产物仅占70%,杂质比例较大,脱氢反应后收率为40%。

[0104]

实施例14:

[0105]

与实施例1基本相同,但将环化剂改为PCL5,环化产物比例为75%,杂质比例仍较大,收率为39%。

[0106]

实施例15:

[0107]将

15g3,4-二甲氧基苯乙胺、16.24g3,4-二甲氧基苯乙酸、160ml三甲苯加入反应瓶中,加热至160°C,用水分离器分离,反应6.5h后用HPLC完全监测原料转化率。然后冷却至80°C,向反应瓶中加入.52g,用HPLC监测反应1 h,发现原料转化完成,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,37.5ml)升温洗涤。最后在反应液中加入兰尼镍5.64g,在160°C下反应20h,过滤浓二甲苯得到罹粟碱16.8g,纯度(HPLC面积归一化法)为98.8%,收率为60%。

[0108]

实施例16:

[0109]将

15g3,4-二甲氧基苯乙胺、16.24g3,4-二甲氧基苯乙酸、160ml三甲苯加入反应瓶中,加热至160°C,用水分离器分离,反应6.5h后用HPLC完全监测原料转化率。然后冷却至80°C,向反应瓶中加入.52g,用HPLC监测反应1 h,发现原料转化完成,加入氢氧化钠水溶液(0.01mol/L,37.5ml)升温洗涤。最后在反应液中加入兰尼镍14.1g,在160°C下反应20h,过滤和浓缩二甲苯得到罂粟碱17.4g,纯度(HPLC面积归一化法)为99.1%,收率为62%。

[0110]

实施例17:

[0111]

向反应瓶中加入30g3,4-二甲氧基苯乙胺和32.5g3,4-二甲氧基苯乙酸,加热至160°C,用HPLC监测反应完全转化5小时,纯度为92%,收率为82%。

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