旧瓶装新酒：脱羧偶联策略合成复杂分子的新方法

旧瓶装新酒：脱羧偶联策略合成复杂分子的新方法

旧瓶装新酒：利用脱羧偶联策略合成复合分子

含有1,2-或1,3-杂原子取代的多功能碳骨架在有机分子中普遍存在。此类核心片段的构建一直是有机合成整个历史的中心主题。人们开发了许多方法来获得这些片段，这些经典方法大致可分为烯烃和羰基化合物的功能化。这些方法已经发展出数千种不同的变体，并且还包括高度立体和区域选择性的方法。同时，许多基于计算机的算法和软件包已被引入以简化合成规划，这通常相当于为复杂的难题提供解决方案。以前的方法主要基于极其相反，一种新的基于自由基的CC键构建方法目前正在应用于1,2-或1,3-杂原子取代的母核的构建。该方法的一大优势是它可以直接一步构建原本难以合成的目标片段，同时避免周围功能团的影响和外部氧化还原反应的干扰。这开辟了一条完全不同的道路，使分子极性分配不必成为逆合成分析的唯一标准。相反，最大限度地提高效率和起始材料的可用性/简单性将成为主要指导原则。双脱羧交联偶联（dDCC）是实现这一目标的有力工具，因为它直接在两种羧酸之间发生反应。为此，美国斯克里普斯研究所（）的Phil S. Baran教授团队报道了一种基于自由基的Ni/Ag电催化α-取代羧酸的交叉偶联。该工作以“通过交联”为题发表在《未来的急救》杂志上。文章的第一作者是来自中国的张和何。

Phil S. Baran 教授简介：

【反应發展】

这种合成策略的强大之处可以从聚酮肽a的合成中得到体现。该聚酮具有典型的1,3-二醇立体结构，该结构已利用经典的双电子合成策略被多次合成。但这些合成策略的一个显著缺点是需要经过很多步骤来操纵功能基团的氧化状态，这无疑大大降低了目标化合物的合成效率，增加了其合成成本。采用逆合成分析法（dDCC法）合成关键中间体4，可以大大简化目标聚酮化合物的合成，避免传统方法合成过程中遇到的功能基团保护等诸多问题，原则上仅需三个CC键即可形成目标化合物，可由廉价的含有1,3-二醇的醛类一步轻松得到，因此可应用于他汀类药物的制备。

图1. dDCC策略示意图

【反应条件的建立及立体选择性】

为了建立系统的合成条件，作者研究了脯氨酸衍生物8和甘氨酸衍生物9的偶联。第一代dDCC条件只提供了8%的偶联产物10，以及各种脱羧产物，例如相应的这些副产物表明大量的氧化还原活性酯（RAE）在没有偶联的情况下被还原，这是电化学脱羧乙烯基化和芳香族中以前未知的现象这项研究的关键突破是原位生成的银纳米颗粒沉积阴极，它主要介导多个还原事件，例如Ni和RAE的同时还原，以提高偶联成功率为此，作者通过改变溶剂和牺牲阳极材料以及简单添加一些亚化学计量的银盐，将目标产物10的产率从最初的8%显着提高到67%。最佳配体是L1和L2，与以前的dDCC研究中使用的配体类型相同。

在解决了基本反应性问题后，作者将研究重点转向反应的非对映选择性。经过大量的配体筛选，他们发现三萜吡啶和MgCl2作为路易斯酸添加剂使偶联反应具有高度的非对映选择性。对映选择性有利于顺式二醇产物(6R)-12(>20:1 dr)的形成。与此形成鲜明对比的是，反应物在不加入配体的情况下仍然可以成功地实现对映选择性。反​​应的非对映选择性被完全逆转，得到了反式二醇产物(6S)-12(>20:1 dr)。这种有趣的立体发散可以用碳自由基的立体电子效应和镍催化剂的高选择性来解释。也就是说，在无配体体系中，由于 Ni 催化剂不受空间位阻（导致反式异构体），自由基的立体效应有利于轴向取代，而在连接的 Ni 配合物的情况下，这种效应被不利的 1,3-二轴相互作用所抵消。通过大量实验，作者发现该反应对各种 α-羟基酸衍生物具有高亲和力（参见下文非对映选择性）。虽然 α-氨基酸往往提供较低水平的立体控制，但在某些情况下仍然可以观察到高非对映选择性，这表明立体化学结果主要受底物控制。

图 2. 反应条件和立体选择性

【适用范围】

两种α-杂原子取代酸之间的dDCC直接生成1,2-二醇(13-16)、氨基羟基(17-20)、二氨基部分(21-24)以及更高级的衍生物(25-30)，这些衍生物来源于易获取的羧酸如酒石酸、氨基酸和糖衍生物。底物16和20是重要药物的直接前体，目前可通过相对于合成策略的模块化途径获取。25,28-30此类分子旨在用于正在进行的药物发现活动。这些反应可以轻松扩大规模，并可生产克级产品。同时，这种方法也存在一定的局限性。对于完全取代的碳或分子内脱羧偶联，反应效率非常低。

图 3. 反应的范围和局限性

【反应应用】

作者利用此方法简化了天然产物A的合成：6-RAE可与辛酸-RAE进行顺式选择性dDCC，以52%的分离产率（>20:1 dr）得到37。RAE在dDCC条件下水解，然后与另一个6-RAE片段结合，以30%的分离产率（>20:1 dr）得到受保护的多元醇酯38。第三个也是最后一个CC键形成反应再次使用另一种脱羧偶联方法完成：用乙烯基碘对39进行脱羧，以62%的产率得到40，后者在暴露于AcOH后，以67%的产率得到天然产物5。 5的合成策略可以用于7种不同的全合成，包括吡啶、戊内酯、鳄梨烯、姜二醇、B、茶碱等，从而减少步骤数，简化合成。

此外，作者还利用dDCC策略合成了其他几个天然产物，以证明dDCC策略的强大作用。 cis 是从番荔枝根中分离出来的，是线粒体呼吸酶复合物 I (NADH 泛醌) 的抑制剂。中间体 52 是一种成熟的顺式- 前体，其合成需要 7-15 步 (利用这项工作的反应方法和策略，作者使用了最丰富的手性构建块之一酒石酸，通过简单的一步反应制备了其衍生物 48，用简单的酸性 dDCC 在 49 和 50 之间进行连续的 dDCC 偶联（产率分别为 60% 和 43%，具有完美的各向异性控制）可以快速组装主链，然后进行简单的立体控制的二羟基化/环化和脱保护，并在 8 步内获得 52（理想产率的 38%）。此外，作者还利用这种合成策略制备了各种天然产物，如 (-)- 195B、(+)-、ent- 等，产率远远超过传统合成方法和极其简单的合成步骤。

图4. dDCC策略在天然产物合成中的应用

综上所述，本工作提出利用一种非常规的单电子策略——脱羧偶联（dDCC）策略，构建以1,2-或1,3-多杂原子取代片段为母体核心的化合物，与传统方法相比，该策略可以有效获得以前难以合成的化合物片段，为天然产物的全合成提供了强有力的合成工具。

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