苯二氮卓类化合物：从合成到应用的全面解析

苯二氮卓类化合物：从合成到应用的全面解析

一、概述：苯二氮卓类药物是一大类用作镇静剂、抗焦虑药和骨骼肌松弛剂的化合物。它们具有良好的治疗窗、低毒性和广泛的药理作用。第一个合成的苯二氮卓类药物是利巴韦林或氯氮卓。它是L.和E. Reed偶然发现的。当他们提交一个他们认为可能是抗生素的样品时，他们错误地确定了化合物的结构，该化合物在合成过程中发生重排，形成了氯氮卓。氯氮卓之后不久出现的苯二氮卓类药物是地西泮，通常以商标出售，它是一种典型的苯二氮卓类药物。它可以相对容易地从市售的起始原料5-氯靛羧酸酐中合成，产率约为50％。合成方法如下所示。方法一： (1)5-氯-N-甲基靛蓝酐的合成：将25g5-氯-N-甲基靛蓝酐溶解于200ml甲酰胺中，加入27g碳酸钠和18g甲烷，室温下搅拌2h，再倒入300ml温水中，得N-甲基-5-氯-N-甲基靛蓝酐粗品，用乙醇重结晶，收率为85％。 (2)7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮的合成：将8.5g5-氯-N-甲基靛蓝酐磨细，加2.25g甘氨酸，4.15ml苯乙胺，300ml水，室温下搅拌1h。 34小时后，所有固体物质消失。

用旋转蒸馏器尽可能彻底地除去挥发物，用600ml乙酸处理残余物，加热回流15小时。混合物冷却后，在旋转蒸发器上尽可能地除去乙酸，用300ml乙醚处理棕色油状残余物。混合物短暂旋转后开始结晶，静置过夜后收集无色结晶物质，用乙醚洗涤（4.60g，熔点176.5-178℃）。用足量乙酸乙酯稀释乙醚滤液（两相）使其均匀，用碳酸钠洗涤两次，然后用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。重结晶结晶残余物（0.53g）得到0.43g产物，熔点177-179℃，总产率为5.03g（91.8％）。 （3）4-乙酰基-7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮的合成：将1.0g 7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮（上述化合物2）与30ml乙酸酐的混合物在管中加热回流8小时。原始悬浮液几乎立即溶解，约5小时后，结晶物质开始分离。冷却，静置过夜，然后收集1.12g（94％）无色棱柱状叶，熔点207-208.5℃。 （4）5-氯-2-（甘氨酰甲氨基）-二苯甲酮的合成：将（1.）483mg细磨的4-乙酰基-7-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-2,5-二酮（来自上述实验3）悬浮于120ml四氢呋喃中，并与1.00ml（2.，1.2当量）2.18N商用（）氯化镁在室温（20℃）下搅拌。

从中蒸馏出的新鲜回流液在20分钟内缓慢处理。在滴加过程中，输送注射器的尖端保持在搅拌溶液的表面以下。在滴加过程中，溶液变成深红色，悬浮物进入溶液。滴加完成后，继续搅拌15小时，颜色在搅拌过程中变浅，变为明显的亮黄色。用氯化铵溶液处理反应混合物，用甲烷萃取四次，萃取液过滤并用无水硫酸钠浓缩，残余物在100℃减压萃取，得到684mg黄色玻璃状物。该物质主要由产物二苯甲酮和少量起始原料组成，比例为10.8∶1（用高效液相色谱测定）；在其他情况下，该比例在7∶1至10∶1之间变化。 (5) 5-氯-2-(甘氨酸甲氨基)-二苯甲酮肟的合成：将上述实验 4 中的粗制 5-氯-2-(甘氨酸甲氨基)-二苯甲酮 (568 mg) 和 485 mg 盐酸羟胺在 100 ml 吡啶中在氮气下加热至 110°C 持续 75 小时。通过旋转蒸发尽可能完全地除去吡啶，将残余物溶解在乙醚中的 20% HCl 中，分层，再用 20% HCl 萃取乙醚层三次。用二氯甲烷洗涤所有酸性萃取物四次，用 20% HCl 反洗二氯甲烷一次，用过量氨水将合并的 20% HCl 萃取物调成碱性。将释放出的碱性物质溶解在二氯甲烷中（四次萃取），经无水硫酸钠过滤，浓缩并抽出，得到 259 毫克几乎无色的玻璃状物，其自发结晶；熔点 202-204°C。

将原始乙醚萃取物和 3% 酸溶液的二氯甲烷洗涤液合并，过滤并浓缩，得到 248 毫克黄色玻璃状物，经薄层色谱分析，该玻璃状物含有大量未改变的酮。将其在氮气下加热至 70°C，加热 43.5 小时，加入 210 毫克盐酸羟胺和 7 毫升吡啶，如上所述。类似处理得到 106 毫克肟，熔点为 201-203.5°C，以及 122 毫克酸不溶性物质。结晶的肟在大多数有机溶剂中极难溶解。从甲醇中多次重结晶得到无色晶体，熔点为 212-213°C。 (6)地西泮的合成：将上述实验6所得粗品378mg与1.13g在15ml乙醇和7.5ml水的混合液中混合，回流500小时。真空除去大部分乙醇，残余物用乙醚和3％盐酸处理。乙醚层用3％HCl再洗涤三次，然后用二氯甲烷萃取五次。萃取液过滤，用无水硫酸钠浓缩。完全干燥后，得到橙黄色残余物(303mg，89.3％)，熔点为129-131.5℃。地西泮的合成（化合物 4 的替代途径）：将 502 毫克粗 5-氯-2-(乙酰甲酰氨基)-二苯甲酮（实验 4 的产物）溶解在 25 毫升甲醇中，并用 100% 硫酸回流 325 小时。在真空下除去大部分甲醇，将残余物溶于 25 毫升水和 25 毫升乙醚的混合物中。分离各层，用 3% HCl 溶液洗涤乙醚层三次，用氨水将合并的水层碱化，并用氯仿萃取四次。

用少量水洗涤萃取物，通过无水硫酸钠过滤，浓缩至264毫克淡黄色玻璃状物。将该残留物加入约2-3毫升乙醇中，用60％硫酸处理，直至酸变成刚果红。溶解性差的地西泮高氯酸盐几乎立即开始结晶。过滤并用少量酒精稀释。产量255毫克（52.5％）。通过在二氯甲烷和稀氨之间分配（用二氯甲烷萃取三次），将高氯酸盐转化为游离碱。洗涤、过滤和浓缩的有机萃取物产生191毫克非常淡的黄色玻璃状物，容易结晶；熔点130-131.5°C。方法2：2-氨基-5-氯二苯甲酮α/β肟的合成：将200g 2-氨基-5-氯二苯甲烷、100g盐酸羟胺和1升酒精的混合物搅拌回流220小时。混合物在真空下浓缩至小体积，用水稀释并用碳酸钠中和。然后加入甲苯并继续搅拌直至形成大量结晶沉淀。加入石油醚并过滤混合物。用甲苯和石油醚洗涤漏斗中剩余的粗α-肟（139g，熔点150-160°C）。醚和石油醚的混合物重结晶，在164-167°C熔化，形成无色棱柱体。分离滤液的水层并弃去。将有机溶液干燥并真空浓缩，残余物溶于乙醚中。将乙醚溶液过滤，用石油醚稀释，在-20℃下保持120小时。滤出沉淀的晶体，即异构体混合物（42g，mp 119-122℃）。

将母液浓缩成糖浆状后，从母液中得到第三晶体，重8g棱柱体，熔点127～130℃。产物可用乙醚/石油醚重结晶，得到纯β-肟，熔点129～132℃。总产率(α-肟和β-肟)189g，占89％。2-氨基-5-氯二苯甲酮-β-肟(由α-肟制备)的合成：将20g 2-氨基-5-氯二苯甲酮肟(上述化合物2)在150ml甲酸铵(98％～100％)中回流83h，真空浓缩至小体积，冷却后用3N氢氧化钠溶液中和。将沉淀后的乙醇溶液滤出，溶于100ml乙酸乙酯中，加入40ml氢氧化钠后，再蒸馏150分钟。然后将溶液部分真空浓缩，加入干冰(固体CO2)析出β-肟。用乙醚萃取，部分浓缩结晶，在129-132℃熔化，形成棱柱体(7.7g)。2-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮-β-肟的合成：将22.2g(0.1摩尔)2-氨基-5-氯二苯甲酮-β-肟(化合物3)加入到150℃搅拌、冷却(零下十几度)的二氧六环()溶液中，加入12g(0.11摩尔)氯乙酰氯和少量3N氢氧化钠。交替加入氯乙酰氯和氢氧化钠溶液，保持温度低于25℃，混合物呈中性或微碱性。反应300分钟后完成。然后用盐酸酸化混合物，用水稀释，用乙醚萃取。

乙醚萃取液干燥，真空浓缩。向油状残余物中加入乙醚，产物为无色棱柱体结晶，熔点为166-167℃，产率约50%。7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2(1H)-4-氧化物的合成：向60mL二氧六环溶液中加入6.4g()2-氯乙酰胺基-5-氯二苯甲酮-β-肟(上述化合物4)和氢氧化钠溶剂。150小时后，用冰冷的1N氢氧化钠溶剂稀释，用乙醚萃取。弃去乙醚萃取液，将碱溶液酸化，用四氯化碳萃取。将有机溶液浓缩至小体积，用石油醚稀释，得到3.1g(54%)标题化合物。 7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2(1H)-4-氧化物的合成：将 15 g 7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2(1H)-4-氧化物（上述化合物 5）搅拌加热后加入 700 ml 甲醇、2.78 g 甲醇，50 分钟后加入 5 ml 二甲醚。将反应混合物回流 10 h，真空浓缩至小体积，用乙醚和石油醚稀释。过滤形成的晶体（11 g，70%）并用水冲洗。从丙酮中重结晶后，在 188-189 °C 熔化得到无色棱柱体。地西泮的合成：将 7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2-2 (1H)-4-氧化物（上述化合物 6）、30% 氯仿和 100 ml 氯化磷混合，回流反应数小时。

然后将反应混合物倒入冰中，用超过40%的NaOH溶液搅拌。分离氯仿溶液，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，加入石油醚结晶，得到1.8g（63%）结晶反应产物（熔点120-122℃）。从石油醚和丙酮混合物中重结晶后，产物在125-126℃熔化，形成无色片状物。在甲醇中，以雷尼镍为催化剂，在常压（30-50℃）下，化合物6进行催化氢化，得到几乎定量的产物。方法3：将150ml二氧六环（）冷却至（10-15度），在搅拌下将26.2g（0.1mol）2-氨基-5-氯二苯甲酮肟加入此溶液中，再加入少量的12.4g（0.11mol）氯乙酰氯和等量的3N氢氧化钠。以这样的速度交替加入氯乙酰氯和氢氧化钠，使温度保持在25℃以下，混合物呈中性或微碱性。反应300分钟后完成。用盐酸将混合物微酸化，用水稀释，用乙醚萃取。将乙醚萃取液干燥，真空浓缩。向油状残余物中加入乙醚后，即得2-氯氨基-5-氯二苯甲酮肟无色棱柱体结晶，熔点为161-162℃。将20mL 1N氢氧化钠溶液加入到6.4g()2-氯酰胺-5-氯二苯甲酮肟溶液中，15小时后，用1N冰冷氢氧化钠溶液稀释，用乙醚萃取。

弃去乙醚萃取液，用盐酸酸化碱溶液，用二氯甲烷萃取，将氯甲烷溶液浓缩至少量，再用石油醚稀释，得到7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2（1H）4-氧化物。在约150 ml甲醇中，搅拌下加入10 g（35 mmol）7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2（1H）4-氧化物，然后将其加入到加入过量甲烷的乙醚中。约24小时后，反应混合物几乎完全溶解，过滤。将滤液真空浓缩至少量，再用乙醚和石油醚稀释。反应产物为7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2（1H）4-氧化物，为无色棱柱体结晶。产物在丙酮中重结晶，过滤，熔点188-189℃。将3g（0.01mol）7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2（1H）4-氧化物、30ml氯仿和1ml三氯化磷回流120小时。然后将反应混合物倒入冰中，用40%过量的NaOH溶液搅拌。然后分离氯仿，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并从石油醚中结晶。产物7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂-2（1H）酮从丙酮和石油醚的混合物中重结晶。产物在125-126℃熔化并形成无色片状。方法4：2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的合成：将400g氢氧化钠溶解在4L乙醇中，在单独的烧瓶中加入1.5mol（175.5g）苯乙腈和1mol 1-氯-4-硝基苯以及最少体积的苯或甲苯或THF，得到无固体的溶液。

将此有机混合物逐滴加入 17-22°C 的乙醇中的氢氧化钠中，并控制冷却，将混合物放置 30 天。倒入 3 公斤冰和 12 升水，此混合物现在含有氰化物，一定不能被酸污染！！！过滤树脂材料或用真空过滤器（分几部分）从水层中倒出。将清洗过的树脂溶解在 1 L（或更多，但要少）沸腾的异丙醇中，冷却至 18°C，1 天后过滤中间体 0.9 mol 或约 200 g 5-氯-3-苯基苯并（2,1）-异恶唑。将 200 g 苯并异噁唑和 500 ml 硫酸二甲酯（小心）的混合物在 80°C（4 l 烧瓶）下搅拌 12 小时，然后通过冷凝器加入 100 ml 水和 2 l 乙醇，然后将 100 g 铁屑直接倒入烧瓶中。将烧瓶中的物质机械搅拌并加热 9