化工邦：维生素 B1 连续流动合成工艺的创新与突破

化工邦：维生素 B1 连续流动合成工艺的创新与突破

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“概括”

维生素B1作为抗利尿剂和抗氧化剂广泛应用于医疗保健和食品工业，可用于维持神经传导、心脏和胃肠道的正常功能。介绍了一种以乙酰胺为原料的八步连续流合成维生素B1的集成工艺。所提出的连续流技术基于化学、工程和设备设计的进步，其性能和安全性与间歇生产模式相比有很大提高。公司开发了微通道反应器、搅拌器、分离器和连续过滤器等一系列连续设备，精确研究和控制间歇生产过程中的困难和挑战，包括混合、堵塞、溶剂切换、放热反应和副反应的控制等。最终得到高纯度的维生素B1产品，分离收率为47.7％，整个过程的总停留时间约为3.5小时。

“研究背景”

维生素B1（1，图1）在支链氨基酸和碳水化合物的代谢中起着重要作用，可以改善葡萄糖代谢。维生素B1通常用于治疗硫胺素缺乏症和预防相关疾病，包括脚气病、综合症和精神疾病[1-3]。它还广泛用作饲料工业的补充剂以及化妆品和医疗保健工业的抗氧化剂[4]。维生素B1市场规模预计为8.547亿美元，在2023年至2035年的预测期内，复合年增长率为5%至6.8% [5, 6]。市场的增长可归因于对维生素B1补充剂的需求不断增加，华中药业、兄弟药业、DSM和浙江天信占据了维生素B1市场的大部分份额[6]。

图1.维生素B1的化学结构(1)

自1932年从酵母中分离出维生素B1（1）以来，在过去的80年里，人们开发了许多不同的合成策略[7-12]。1951年，Grewe及其同事使用二胺5作为关键构建块，该工业方法已获得专利，并一直沿用至今。如图2所示，二胺化合物2与氯酮6和二硫化碳反应得到硫代氨基甲酸酯7，进而得到硫代硫胺8，后者随后被氧化为化合物1[13]。自20世纪50年代以来，人们做出了很多努力来改进维生素B1的生产方法[7,14-17]。通常，制备化合物5的起始原料是丙烯腈，然而使用丙二腈生产化合物5成本高昂，而使用更经济的丙烯腈作为起始原料的合成策略繁琐，这也导致最终产品中形成副产物的机会增加。 [7]。最近，研究了一种由2-氰基乙酰胺（2）制备5的简短而高效的合成路线[18]。然而，多步合成的操作复杂性和批量生产的模式需要进一步优化。最近，集成连续流制造的发展受到制药和精细化工行业的广泛关注，可实现更高效、更低成本和更灵活的生产[19-23]。例如，等人。[24]描述了在集成连续流平台中3分钟的布洛芬合成和纯化工艺。等人。 [25] 也证明（R 此外，Cole 等人 [26] 通过进行 8 个连续单元操作，开发了千克级 一水合物连续合成系统。作者此前研究了在多连续流过程中合成中间化合物 5 和 6 [27, 28]，简化了反应流程，显著缩短了反应时间（从几天到几分钟）。因此，作者参考文献中的集成连续流技术，计划在连续流过程中实现从起始原料到维生素 B1 最终产品的全连续合成过程 [29- 33]。因此，在本研究中，利用多种设备开发了维生素 B1（1）的 8 步连续流合成技术。这可以通过结合一系列连续流设备（如微通道反应器、在线混合器和分离器）及其之间的缓冲容器进行处理，以连续获得最终产品维生素 B1。

合成路线如图2所示，该连续工艺可以抑制副反应，反应条件更为温和，缩短总反应和操作时间，以更高的生产效率获得更优异的产品质量。

图2. 8步连续流全合成维生素B1工艺流程

“实验室设备”

连续流系统包括市售进料设备、连续流反应器、过程控制单元等。主要连续流反应器：不锈钢固定床反应器（内径1cm，长度20cm，MF200，）、连续振荡反应器（ACR-P200，AM Tech，英国）、连续多级搅拌反应器（DM7，英国）。

实验过程与结果

先将起始原料2-氰基乙酰胺（2）（4.5 M，1.0 eq.）和有机碱（吡啶，0.1 eq.）溶于二甲基甲酰胺（DMF，2.0 eq.）中，然后与POCl3在0℃下反应。混合流体经25℃的T型混合器混合后，进入聚四氟乙烯盘管反应器I（图3）。然后，混合流体流入温度为25℃、总停留时间为5分钟、背压为2.5 bar的聚四氟乙烯盘管反应器。反应在反应器II中进行，生成化合物3，转化率为96%。经过进一步的优化实验，结果表明，在相同温度下，降低流速、延长反应时间，2-氰基乙酰胺可以在停留时间为10-15分钟的情况下完全转化为3（表1）。 优化后的工艺流程中，通过另一台T型混合器加入饱和碳酸氢钠溶液连续中和，再通过在线液液膜分离器连续萃取DCE，最终得到目标产物3，分离收率为94%，纯度为98%。

图 3. 化合物 3 的连续流合成

接下来研究了连续流动环化反应工艺，在连续流动反应器DART-DM（工作体积10 mL）中将化合物3转化为2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（4），如图4所示。在连续流动过程中，需要仔细控制反应条件，例如流速和温度，以防止出现通道堵塞问题。在作者进行初始连续流动环化反应时，将化合物3的二氯乙烷溶液（0.95 M，1.0 eq.）和由盐酸乙脒与甲醇钠制备的乙脒甲醇溶液（3.3 M，1.2 eq.）在75 ℃下流入流动反应器，停留时间为5-7 min，结果出现了堵塞现象，如表2中条目1-2所示。 这很可能是由于高温下溶剂的蒸发，因为此连续流系统中没有连接背压阀，导致反应器中的固体比例增加，从而降低了反应混合物的流动性。 然后，将反应温度降低到65-70℃进行进一步考察，反应结果得到改善（条目3-5）。 当环化反应在70℃下进行时，起始原料几乎完全转化，停留时间为5分钟。 将反应浆液过滤并干燥后，得到目标产物4，分离收率为91.2％，纯度为99.2％（条目6）。

图 4. 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶 4 的连续流合成

随后，将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（化合物4，0.075 M）和25%氨的甲醇混合溶液泵入填料床反应器（20×100 mm2；填充有改性的氧化铝颗粒）中，然后在100 °C和16 bar背压下用氢气还原反应2 min（图5）。作者发现，连续流中的加氢反应可以灵活地控制不同的反应。结果表明，当液体流速小于2 mL/min、气体流速大于或等于40 sccm时，目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶5。

图 5. 化合物 5 的连续流合成

在成功建立可靠的连续流合成化合物5的方案后，进行了后续的连续流氯化和脱羧/酰化步骤，得到了3-氯-4-氧代乙酸酯（6）侧链，如先前发表的。根据先前的研究[28]，乙酰丁内酯在耐腐蚀的SiC连续流反应器中用氯气进行氯化，然后将粗产品与乙酸溶液在十字混合器中混合，并在盘管反应器中进行反应。反应在反应器中进行，得到高质量的目标产物6。

得到嘧啶环产物5和侧链6的甲醇溶液后，进一步发展连续流动工艺，合成化合物7。如图6所示，将反应物6甲醇、化合物5（0.29 M）溶液和CS2溶液泵入反应器，反应条件如下：在40℃的连续流动反应器中，停留时间为7 min时，5并未完全转化为7（92％，表4，条目1）。进一步优化停留时间发现，当停留时间增加到15 min时，5向7的转化不完全（92％，表4，条目1）。100 min时转化率提高到98％（条目2-3）。然而，在4-5个停留时间后，当反应温度升高到50℃时，发生了堵塞现象（条目4-6）。这可能是由于反应生成的固体浓度过高造成的。 进一步研究将反应物5的浓度降低至初始浓度的80%并降低反应温度至45℃，发现反应物5并未完全转化（条目7-8）。然后，通过降低进料流速延长反应时间，但反应体系出现堵塞，可能是由于混合减弱所致（条目9-10）。最后，该研究最终实现了5的完全转化，纯度为98%，分离产率为86%，反应时间为7 min（条目11），有利于7的稳定连续流动合成。增加摩尔比后也得到了同样的结果（条目12）。此外，先前加氢方案中得到的NH4OH可以直接用于该连续流动工艺，无需额外添加。

图 6. 化合物 7 的连续流合成。

过滤后成功得到固体形式的化合物7，将盐酸水溶液（1M）泵入加热至75°C的反应釜中，发现7的水解反应在搅拌釜中10分钟后实现完全转化，得到澄清溶液。将溶液连续泵入室温下的管式反应器中，连续用氢氧化钠溶液（20%w/w）中和，得到目标化合物8的浆液。化合物7完全转化，分离回收8，收率为92%，纯度为99%。

然后我们继续进行 1 的合成的最后两个步骤。将 8 (0.29 M) 的水悬浮液泵入流动反应器，在 25°C 下合成化合物 9，停留时间为 25 分钟。-MS 分析表明，产品 9 的分离产率为 88%，纯度为 98%。过滤后，将产品与盐酸甲醇溶液 (40% v/v) 在连续搅拌反应器中在 65°C 下反应 25 分钟。干燥后得到产品 1，分离产率为 95%，纯度为 99%，为灰白色固体。

图 7. 化合物 9 的连续流合成

在成功优化单步反应后，以市售氰基乙酰胺为起始原料，进行了8步连续流全合成维生素B1（1）的工艺，采用图8所示的在线取样方式进行检测分析。缓冲容器和阀门的灵活组合，简化了整个连续工艺的开机、停机切换装置，实现了连续流系统的不间断运行。氰基乙酰胺（2）与DMF和吡啶在PTFE盘管反应器I和II中连续流反应，然后采用NaOH溶液连续中和，采用膜液液分离器连续中和。有机溶液收集在缓冲容器I中，然后泵入连续流反应器I中与乙脒的甲醇溶液混合反应，得到浆液形式的化合物4。在连续流过滤容器I中进行溶剂切换和稀释。接下来，采用装有改性雷尼镍催化剂的固定床反应器对化合物4进行连续加氢。 所得反应混合物经气液分离器分离，液体收集于缓冲罐Ⅱ。以氯乙酰丁内酯为原料，采用连续流策略制备侧链3-氯-4-氧代戊酸酯（6），然后将粗品6与来自缓冲罐Ⅱ的粗品5及CS2的甲醇溶液直接在反应器Ⅱ中发生反应，随后采用过滤反应装置Ⅱ和连续盘管反应器Ⅳ组成的多级连续反应器，将混合溶液转移至反应器Ⅲ与H2O2发生连续氧化反应，生成的化合物9的浆液经过滤，再利用过滤反应装置Ⅲ与HCl的甲醇溶液反应，进行下一步置换反应，最终经8步反应得到目标产物1。经间歇过滤、干燥后，总分离收率为47.7%，纯度为98%。 整个连续流合成操作停留时间约3.5小时，产量约127g/d。

图8. 维生素B1的八步连续流全合成（1）

“综上所述”

1.本研究建立了以2-氰基乙酰胺为起始原料合成维生素B1的8步连续流全合成工艺流程，总收率为47.7%，总停留时间约为3.5小时。

2、连续流技术与传统的间歇合成相比，主要优点是操作灵活、效率高、反应时间短（从几天到几小时）、操作简单（中间处理操作少）、安全性高，在工业制造中具有极好的发展潜力。

3. 本八步连续流技术方案涵盖了至少六个绿色化学关键原则。作者目前正在进一步研究整个连续流工艺的优化过程，以适应公斤级工业应用。

4. 在连续生产过程中，计划采用一系列过程分析检测技术（如在线LC、GC或FTIR），实现实时监控和结果分析。

“原来的”

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“参考”

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