生物催化剂 从江河日上看生态文明建设：企业如何突破困境，贯彻绿色发展理念？

生物催化剂 从江河日上看生态文明建设：企业如何突破困境，贯彻绿色发展理念？

上个月，聚焦新时代生态文明建设话题的电视剧《大江大河》一开播便引发了大众的广泛关注，在尖锐生动的生态环境治理故事中，“环境污染”“绿色生产”成为热搜关键词。

但随之而来的一个令人深思的问题是，为什么企业明知污染严重、真相曝光后果堪忧，却还要铤而走险违法排污？不论对错，原因或许在于，在“先污染后治理”的理念下，巨额的治污资金随着企业规模的扩大，成为企业越来越重的负担。

如今，无论政府还是企业都逐渐意识到，与其被动地治理污染，或许在发展思路、政策环境、技术水平上寻求突破，才能从源头上贯彻“绿色立足”的核心理念，获得更多的发展机遇。

医药行业作为制造业的先锋，与化学工业有着密不可分的关系，在上述理念下率先探索出一系列面向绿色发展的技术变革，这些关键技术创新也正从医药行业逐渐辐射到更多的上下游产业。

关键技术创新

生物催化推动绿色制药可持续发展

据悉，现阶段制药领域比较常见的“绿色制药”技术主要包括三类，即催化技术（生物催化、金属催化、有机不对称催化）、微通道连续流技术（针对氧化反应的改进措施，可用于制剂、纳米脂质体等）以及结晶、蒸馏和色谱分离量热平台。

其中，催化技术是绿色制药理念下应用最为广泛的技术创新，在生命科学和新药研发中的作用至关重要。从1901年到2022年，共颁发了114项诺贝尔化学奖，在191位获奖者中，有20多位科学家与催化有关。

2018年诺贝尔化学奖授予美国和英国化学家，以表彰他们在酶的定向进化以及多肽和抗体相关的噬菌体展示技术方面做出的杰出贡献。

2021年诺贝尔化学奖授予德国科学家和美国科学家C.，以表彰他们在不对称有机催化领域所做出的杰出贡献。

以上这些都正面印证了催化技术在现代制药工业中的重要作用，而今天文章的主角恰恰就是催化技术应用最为广泛、最为成熟的领域——生物催化。

生物催化，即利用酶、微生物或动植物细胞作为催化剂进行催化反应的技术，始于酒精和奶酪的发酵。在蛋白质工程和靶向技术的推动下，正在逐步改变制药行业传统的化学合成模式。其优势主要集中在三个方面：

高效可以避免使用许多毒性催化剂，产生更少的副产物，有效缩短合成路线，具有更高的催化效率。

条件温和，大部分反应仅需在温和条件下进行，能耗较化学合成低，同等条件下产品纯度较高。

环保、绿色、基本无污染。

如今，生物催化技术已广泛应用于医药、食品、造纸纺织、生物燃料等行业。生物催化技术除了传统的利用降低工业废水中有害物质浓度、修复污染土壤、减少污染物排放等作用外，在制药领域更重要的作用是从源头上改变化学合成过程中有毒有害污染物的生成，从而标本兼治。

根据研究团队最新报告显示，全球酶市场发展迅速，预计2029年全球酶市场规模将达到146.4亿美元。以酶为核心的生物催化技术已成为药物绿色合成的重要手段之一，并且随着生物催化技术的广泛应用，未来50%以上的化学产品可能由生物催化技术或合成生物学技术制造，值得被外媒列为生物制药行业七大趋势之一。

不仅仅是环境保护

生物催化是一种趋势

事实上，生物催化给人的第一印象就是环保，以至于即使经过多年的发展，生物催化领域仍然被认为是环境保护的重要组成部分。

但事实上，环保只是生物催化技术的功能之一，其增效、节能效果同样不容忽视。

首先，在技术层面，由于当今药物分子结构日趋复杂，近些年批准上市的药物大多为手性化合物分子，采用原有的化学合成方法合成相关分子的难度越来越大，合成路线也越来越复杂。相反，利用生物催化技术，原则上不需要保护、脱保护等步骤，可以有效缩短药物合成路线，快速实现手性化合物的合成。

其次，从经济角度考虑，上述化学合成过程中所用的手性原料或试剂越来越昂贵，而生物催化技术可以有效避免使用昂贵的手性试剂和繁琐、低效、污染严重的化学分离技术。

最后，生物催化技术最为人熟知的是它的“环保”属性。

最好的例子是，全球首个用于治疗新冠肺炎的口服抗病毒药物莫诺韦，在生产中采用了生物催化合成技术，将新的合成路线由原来的六步反应缩短为两步反应，比原路线缩短了70%，总收率提高了7倍，生物催化合成技术已显示出明显的生产制造优势。

困难依然存在

生物催化技术仍有局限性

当然，虽然随着业界基础研究水平的逐年增长，生物催化技术的发展路线已足够清晰，但酶进化在新药开发领域的应用仍然还有许多问题需要解决。

首先，大多数情况下，一开始就想得到一款满意的酶几乎是不可能的。新药研发中的酶大多是定制的，而定向进化过程往往很长，多个循环也只是成功的一个概率，尤其是随机突变，甚至可能要经历几百万个突变体才有希望，这是一个夸张的数字。在这个过程中，不仅会耗费大量的时间和资源成本，过程中一系列的金钱消耗最终都会转移到酶定制过程，难度相当大。

此外，酶库问题是生物催化的另一大限制。虽然小分子合成的酶库在不断扩充，但市面上可供商业化的酶数量和种类有限，同时还受到价格、交货期的影响，成功率不高。大部分相关公司建立的内部酶库是其核心竞争力，彼此之间无法共享。这导致即使在AI技术下，其自主学习和进化也缺乏足够有效、真实的数据支持。

最后，就产业化阶段而言，尽管生物催化在科技上蓬勃发展，但目前工业界应用最为广泛的生物催化技术仍是亚胺还原、酮还原、脂肪酶水解等少数几种反应类型，报道中的大量生物催化剂还停留在科技层面，面对放大到工程化的需要，还存在诸多技术不成熟之处，这也是生物催化研发与生产差距较大的根本原因。

人工智能

生物催化前景光明

当然，尽管存在着局限性，世界各界科学家也在积极寻求突破局限性的解决方案。

在过去的五年中，虽然可用的蛋白质序列数量增加了惊人的20倍，极大地促进了具有有效活性和特性的酶的发现，但大多数情况下，酶基因表达的确切功能是未知的，而传统的催化剂发现和优化方法通常费时、耗能，且严重依赖于手工操作和经验。

如今，随着人工智能技术的飞速发展，用于定制酶特性的实验和计算工具出现了爆炸式增长，这在理论上使酶工程师能够创造出自然界中不存在的化学反应的生物催化剂，并且效率大大提高。越来越多的基于人工智能的工具应运而生。

北卡罗来纳州立大学教堂山分校的一个研究小组开发了一种名为 Fast-Cat 的自动化实验室工具。

由杜塞尔多夫海因里希海涅大学 (HHU) 生物信息学教授领导的研究人员与来自瑞典和印度的研究人员一起开发了一种基于人工智能的新方法，可以高精度地预测酶是否能够与特定底物结合并催化反应。

正是因此，人工智能被誉为生物催化发展的第四波浪潮。其在蛋白质设计过程中对蛋白质的精准预测的重大突破令人振奋。它利用科学的技术突破，以近乎完美的准确度预测人体中每一种蛋白质的形状。面对蛋白质设计的三大挑战：多种多肽链构象、众多氨基酸序列、难以找到最稳定的序列结构，AI给出了令人惊讶的完美答案。

机器学习已成为蛋白质结构预测和设计的主导，目前正在酶的功能工程中得到应用，例如对映选择性、活性和稳定性。

未来十年，生物催化的研究和应用有望与数据挖掘、机器学习和 DNA 序列读写等技术共同发展。酶设计和进化过程中产生的大量数据将不断反馈密集型机器学习算法的进化。理想情况下，在这些创新技术的推动下，生物催化剂将有效地用于解决当前的问题，例如更严重的疾病治疗类型和更低成本的能源。

概括

显然，由于生物催化剂具有催化效率高、特异性强、污染少等特点，在当前“绿色制药”理念的支撑下，已经像化学合成一样，在药物研发中得到了广泛的应用。

然而生物催化的热稳定性差、对pH敏感、对有机溶剂耐受性差等缺点也限制了其在工业化大规模生产中的应用，导致科研技术和产业成果的不一致。此外，酶的筛选、定制和进化周期长、成本高、劳动强度大，这些普遍导致生物催化技术存在很大的局限性。

但随着定向进化、AI辅助筛选、精准蛋白预测等生物技术的出现，利用生物技术改造和优化生物催化剂已成为现实。相信在不久的将来，生物催化将在制药行业发挥更大的作用，为人类健康做出新的贡献。

或许，单靠生物催化确实不足以拯救世界，但简单地颠覆原有的医学格局或许就足够了！