曲克芦丁：医药领域的重要成分，多种疾病的有效治疗选择

曲克芦丁：医药领域的重要成分，多种疾病的有效治疗选择

曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法

【技术领域】

本发明属于医药领域，具体涉及一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法。

【背景技术】

曲克芦丁，化学名称为3’，4’，7-三[0-(2-羟乙基)-5羟基黄酮-3]-芦丁，别名三氧乙基芦丁、托克芦丁，分子式为，分子量742.68。曲克芦丁能抑制血小板聚集，有防止血栓形成的作用。能同时对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。用于缺血性脑血管病引起的脑血栓、脑梗塞、中心性视网膜炎、动脉硬化、冠心病、血栓性静脉炎、静脉曲张、慢性静脉功能不全等。

采用肌肉注射或静脉滴注的方法，用5-10％葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐注射液稀释后滴注。

目前曲克芦丁冻干粉的生产工艺流程为：配液→灌装半塞→冻干、塞塞→轧盖→目检→包装。例如现有的生产工艺流程：

(1)处方组成：曲克芦丁；甘露醇；右旋糖酐；酒石酸；注射用水。

(2)按处方取处方量的曲克芦丁，加适量注射用水溶解，即得溶液1.；取处方量的甘露醇、右旋糖酐、酒石酸，加注射用水溶解，即得溶液2.

（3）将溶液①、②合并，搅拌混匀，调节pH为5.0～7.0；加入活性炭，常温搅拌，脱碳，过滤，得精制滤液，灌装。

（4）冷冻干燥，冷冻干燥总时间26小时，进行水压堵漏、卷盖。

现有技术中存在的问题主要包括：

1、曲克芦丁为抗凝药，水溶性强，稳定性差，若用热水溶解，曲克芦丁的热量对其稳定性影响较大。

2、在药液制备过程中，原辅料全部溶解后，在药液中加入活性炭，在过滤脱炭时，曲克芦丁也被活性炭部分吸附，从而降低了其含量。

[0023] 3、在冻干过程中，冻干时间超过26小时，冻干时间越长，曲克芦丁处于非干燥状态的时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗也较大，生产成本较高。改进冻干工艺，缩短冻干时间，有利于提高产品质量和节能降耗。

【发明概要】

本发明的目的是提供一种改进配方的曲克芦丁冻干粉针剂。

本发明的另一目的在于提供上述冻干粉针剂的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明一种曲克芦丁冻干粉针剂，所述的冻干粉针剂中，各原料按重量份数计为：曲克芦丁300-1500、盐酸半胱氨酸5-15和2-羟丙基-β-环糊精300-1500。

本发明还提供了该冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

1)取20°C以下注射用水1，调pH值5.8-6.2，向其中加入处方量的2-羟丙基β-环糊精，搅拌溶解，再加入1.0-1.5%活性炭，常温搅拌15-20分钟后，过滤脱碳，得溶液1. ;称取处方量的曲克芦丁和盐酸半胱氨酸，加入溶液1.，搅拌溶解，得溶液2. ;溶液2.用20°C以下注射用水补足总体积，经孔径0.22μm的除菌滤器过滤，所得滤液经分装后，待冻干；

2）冷冻干燥工艺：

[0019]i.预冻：先将冷凝器温度预降至-42℃以下，将滤液放入冷凝器，在1小时内迅速将板温降至-38℃以下，维持低温状态4小时；

[0020] ii.一次干燥：开启真空泵，维持真空，升温至5-8°C，保温1小时，保温4-5小时，干燥一次；

[0021]iii.二次干燥：一次干燥后，将板子升温至15-18℃，保温1小时，真空度控制在10-20Pa，保温2小时，再升温至36-38℃，保温1小时，保温4-5小时。

上述的制备方法中，步骤1)中调节pH值的pH调节剂为5％HCL溶液或5％NaOH溶液。

对本发明的曲克芦丁冻干粉针剂进行稳定性研究:

1. 加速稳定性试验

由表1可知，经过6个月加速稳定性试验，考察项目的酸度、澄清度、可见异物、四项含量指标均无显著变化，均符合国家药品标准中冻干粉针剂的规定。结果表明，采用本发明生产工艺制备的曲克芦丁冻干粉针剂稳定性较好。

6个月加速试验方法：在温度40±2℃、湿度75±5%条件下，分别于0、1、3、6个月取样，检测指标为酸度、澄清度、可见异物和含量（%）。

表1 稳定性加速试验结果

[0028]

[0029]

二、含量稳定性分析

检测样品留样后进行6个月加速稳定性试验，各项指标均符合《中国药典》2010版的标准。第6个月末样品的含量变化分别为2.14%、2.27%、2.35%，平均值为（2.25±0.11）%，RSD=4.88。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。

产品全系列检测结果如下：批号为的产品全系列检测结果见表2；批号为的产品全系列检测结果见表3，批号为的产品全系列检测结果见表4，结果显示三个批次的曲克芦丁冻干粉针剂产品均符合国家药品标准的要求。

表2 批号全项目检测结果（0月）

[0045]

本发明具有以下优点：

（1）处方及制备工艺的改进

1.本发明中辅料采用半胱氨酸盐酸盐，有利于曲克芦丁的稳定。

2、本发明在液体制剂工艺中，选用2-羟丙基-β-环糊精，一方面对曲克芦丁有保护作用，另一方面可以作为冻干辅料进行冻干成型，提高了产品的稳定性，保证了产品质量。

3、辅料2-羟丙基-β-环糊精溶液经活性炭处理后再添加曲克芦丁，避免因活性炭吸附而引起的曲克芦丁含量降低等问题。

（2）冷冻干燥工艺的改进

1、缩短了冻干时间，可以使曲克芦丁尽快脱离未干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由26小时以上缩短为18-20小时，从而进一步保证了曲克芦丁的稳定性。

2、由于缩短了冻干时间，降低能耗达30%，同时在不增加固定资产投资的情况下，生产能力可提高30%左右，大大降低了生产成本。

【详细方式】

以下实施例用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。如无特别说明，实施例中所采用的技术手段均为本领域技术人员熟知的常规手段，所采用的原材料均为市售商品。

实施例1 曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法

产品批号：产量10000瓶。

1. 处方

曲克芦丁300g、盐酸半胱氨酸5g、2-羟丙基-(6-环糊精)300g、注射用水加至0.

2.生产工艺操作

取20°C以下注射用水，调节pH值5.8-6.2 (pH调节剂为：5%HCL溶液或5%NaOH溶液)，加入处方量的2-羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，然后加入溶液体积的1.0%。活性炭，常温搅拌20分钟后，过滤脱碳，得溶液1. ;称取处方量的曲克芦丁、盐酸半胱氨酸，加入溶液1.中，搅拌溶解，得溶液2. ;溶液2.用20°C以下注射用水补足体积至总量，经0.22 μ m孔径除菌滤器过滤至贮罐，中间品达标后，按每瓶2ml分装于5ml管瓶中，管瓶置冻干机制品室薄层层压，待冻干。

3. 冷冻干燥工艺

提高预冻速度，快速将中间产品冷冻至共晶点以下，缩短冷冻干燥时间，使曲克芦丁尽快脱离未干燥状态，可使曲克芦丁的稳定性得到保证。本实施例通过改进冷冻干燥工艺，将冷冻干燥时间由26小时缩短至18-20小时。冷冻干燥工艺如下:

（1）预冻：先将冷凝器温度预降至-42℃以下，产品入箱后，在1小时内迅速将板层温度降至-38℃以下，并低温保温4小时。

（2）一次干燥：开启真空泵，维持真空，1小时升温至5℃，保温4小时，进行一次干燥。

（3）二次干燥：产品一次干燥后，板层温度升至15℃（真空度控制在10-20Pa）1小时，保温2小时，再升至36℃1小时，保温4小时（总冻干时间为18小时）。

（4）冻干过程中检查板温、产品温度、冷凝器温度等，冻干完成后进行液压封盖。

4、封盖：将冻干塞好的中间产品送入封盖机进行封盖。

[0070] 5、外观检查：对每瓶逐一进行检查，挑出灌装量差异大、瓶盖松动、瓶塞翘曲、药品内有异物等，放入托盘中，清点数量。

6.包装：10瓶/箱×30箱/件。

各批号产品全范围检测结果见表8。

表8批号产品全试验结果

[0074]

实施例2曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法

产品批号：产量10000瓶。

1. 处方

曲克芦丁 600g，盐酸半