元素杂质对药品的影响及各国药典的控制要求梳理

元素杂质对药品的影响及各国药典的控制要求梳理

元素杂质包括可能存在于原料药、辅料或制剂中的催化剂和环境污染物，主要指药品生产或储存过程中产生、添加或意外引入的物质。由于某些元素杂质具有毒性，也可能对药品的稳定性和保质期产生不利影响，或可能产生有害的副作用，因此，世界各地的药品监管机构对药品中元素杂质的控制越来越严格。

本文对人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）及中国药典中元素杂质通则及指导原则的修订增补历程进行回顾，旨在为2020年版中国药典四部中元素杂质控制要求通则及指导原则的制定提供参考。

欧美药典对元素杂质限度的增补和修订

在早期各国药典如USP、EP及中国药典中，对元素杂质的控制主要针对重金属及一些无机杂质，检测方法主要有重金属试验、炽灼残渣、硫化物及砷盐试验等化学检查方法。

其中重金属检查法被收录于1953年版《中国药典》，经过多次修订完善，该方法目前已广泛应用于药品中以铅为代表的重金属元素杂质的控制。该方法主要控制能形成硫化物沉淀的金属元素，如铅、铜等金属。这些元素杂质是来自管道、制药设备、工艺等常见来源的潜在污染物。

随着药品生产中催化剂和试剂的使用量不断增加，元素污染的风险因素近年来发生了巨大变化，但控制标准几十年来几乎没有变化。现有药典中的检测方法并非针对低含量金属催化剂和试剂残留而设计，专属性和灵敏度较低，无法对单个元素杂质进行定量分析，已不能满足药品安全控制的需要。同时，药典中提供的可接受限度是基于历史数据，不一定是基于适当的安全性数据。通常，药典重金属检查方法检测的金属种类有限，不包括其他存在安全风险的金属杂质。因此，为了保障公众的健康和安全，建立比重金属检查方法更科学的元素杂质限度和测定指南，更准确地控制具有明确毒理学问题的元素杂质尤为重要。

基于以上考虑，ICH提出了Q3D元素杂质指导原则。Q3D适用于原料药和制剂，采用基于风险的方法评估元素杂质，对药品整个生命周期中存在的元素杂质进行管控，如合成工艺步骤的变更、引入在线或上游控制、原料药和辅料、容器密闭系统等。在此基础上，欧美药典相继发布了一系列控制元素杂质的通则或指导原则，并经过多次修订完善。目前，元素杂质种类及限量与ICH基本一致。

Q3D 指南更新

2009年10月，ICH批准制定Q3D金属杂质指导原则，旨在为药品中金属杂质的定性和定量控制提供全球性的政策。ICH指导原则必须经过四个阶段才能发布，在最后的第五个阶段被ICH区域内各国药品监管机构采纳和应用。

2013年7月，ICH将Q3D指南名称由《金属杂质指南》更改为《元素杂质指南》，并于2014年12月发布了Q3D第四阶段的正式文件。

Q3D指南分为三部分：评估潜在元素杂质的毒性数据、确定各毒性元素的允许日暴露量（PDE）、以及利用ICHQ9质量风险管理指南评估和管控药品中的元素杂质。Q3D的推出将帮助药品生产企业通过风险评估确定需要管控哪些元素，并为药品制定合理的元素限量。

ICH指出，对于Q3D中未规定的元素杂质检测方法，药品注册申请人可以参考ICHQ2分析方法验证指导原则，采用任何经过验证的检测方法。

USP 元素杂质控制要求修订

USP于2008年开始制定元素杂质的新标准和方法，并成立了由美国国家科学院医学研究所（IOM）专家组成的工作组。USP根据来自工业界、学术界、政府实验室、FDA、国际药品监管机构以及毒理学专家委员会的反馈意见制定新的标准和方法。在USP35的第二次增补中，增加了通则《元素杂质-限量》和《元素杂质-方法》，对药品中常见元素的限量和测定方法做出了相应的规定，取代了通则《USP重金属测试方法》，该通则于2014年5月1日正式实施。《重金属测试方法》将于2018年1月1日起不再实施。

总则明确要求测定每种元素杂质的含量而非总量，即由半定量向定量控制过渡，并规定了15种元素杂质的PDE值及原料和辅料中元素杂质的限量值。

通则中收录了两种现代元素分析仪器检测方法，即电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES或ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS），大大提高了杂质的检测能力。通则还规定检测方法的选择包括样品制备和仪器参数的调整，用户可以根据方法验证进行调整。使用USP收录的方法检测元素杂质获得FDA批准的几率较大，但FDA对使用的方法没有要求，也接受企业根据自身产品开发的经过验证的分析方法，例如检测成本相对较低的火焰原子吸收光谱法（FAAS）和石墨炉原子吸收光谱法（GFAAS）。方法学的验证可以参考ICHQ2或FDA发布的分析程序和方法验证指导原则。

USP35第二次补充稿中提到的15种元素杂质，是基于Q3D元素杂质指导原则的第二阶段草案制定的。由于USP与ICH工作流程不同，两者在不同时期的内容并不一致，相关规定也不同。相较于USP35第二次补充稿，Q3D涉及的元素杂质种类更多，且有9种元素（钴、铊、金、硒、银、锂、锑、钡、锡）在USP中没有限量规定。因此，2017年12月后，USP对通则中元素杂质种类及限量进行了修改，与ICH规定保持一致，并规定2018年1月1日后，对于USP品种，改良型新药申请（NDA）和仿制药申请（ANDA）的提交均应遵守USP通则。 对于非USP品种，申请人在提交新的NDA和ANDA时应遵循Q3D。

EP元素杂质控制要求的修订

为保证上市许可发放的一致性，2014年6月，在欧洲药典委员会第149次会议上，欧洲药品质量管理局（EDQM）制定了欧洲药典重金属通则的修订策略，将通则5.20“金属催化剂和金属试剂残留”作为修订的第一步。一旦ICH Q3D指南在欧盟进入第五阶段，将以ICH Q3D替代现有通则5.20的相关内容。

2014年7月18日，EDQM公布了元素杂质实施策略及ICH Q3D指南实施计划。2014年9月，在ICH Q3D第四阶段最终稿签署并在其网站上公布后，EDQM人用药品委员会（CHMP）在数周内确定了ICH Q3D在欧盟的实施日期，新的注册申请需在2016年7月实施，所有已在欧盟上市销售的制剂需在2017年12月实施。

2015年3月，在欧洲药典委员会第151次会议上，EDQM批准了针对EP中受ICH Q3D影响的内容更详细的策略。首先，各专论中删除了通则2.4.8中对重金属检查方法的引用。由于需要修订的专论数量较多，在EP9.0中统一了各专论中删除的最终日期（2017年1月1日生效）。值得注意的是，专论中没有重金属检查项目并不意味着企业不需要控制产品中的元素杂质水平。其次，EP中ICH Q3D 1类、2A类、2B类和3类单元素杂质的检测将由相关专家组逐一进行评估。 除非另有规定，EDQM建议在ICH Q3D生效后，原EP专论中针对单元素杂质的检测项目将被删除。相反，对于未建立PDE限值的元素（如铝和铁，在ICH Q3D中被视为“其他元素”），EP建议在专论中建立不同的检测方法。第三是总章5.20“金属催化剂和金属试剂残留”，目前该章节包含了EMA发布的《金属催化剂或金属试剂残留限量指南》（EMEA/CHMP/SWP/4446/2000）全文，其中规定了14种金属催化剂和金属试剂（铱、锇、钯、铂、铑、钌、钼、镍、钒、铬、铜、锰、锌和铁）的限量。 除铱、锇、钯、铂、铑、钌的口服和注射剂限量与ICH Q3D一致外，其他元素的限量均严于ICH。同时规定原料药供应商应在元素残留声明中写明使用了哪些元素、元素种类，检测结果均小于口服或注射制剂的PDE。

本次修订后，通则5.20将不再引用本指导原则，而将由ICH Q3D的内容替代并在EP 9.3版中发布，实施日期为2018年1月1日。

从EP 9.3版开始，各元素杂质种类及限量要求均遵循ICH Q3D。9.3版之前，通则2.4.20“金属催化剂与金属试剂残留物”为金属杂质方法开发提供了指导，如样品制备、方法验证等；从9.3版开始，通则2.4.20的标题改为“元素杂质的测定”，其术语和内容与ICH Q3D指南保持一致。

通则5.20“金属催化剂或金属试剂残留”也被替换为ICH Q3D指导原则的内容，标题改为“元素杂质”，内容概述了其在EP中的应用。根据EP的实施细则，通则5.20虽然抄袭了ICH Q3D，但只要EP专论中没有引用，就不是强制要求。因此，EP 9.3版对通则2034原料药和2619药品进行了修订，并引用了通则5.20，使ICH Q3D成为强制性规定，成为所有适用该通则的药品必须满足的条件。

为了避免因原料药专论中删除部分元素杂质检查项目而引起的误解，通则2619《药物制剂》增加了这样一句话：“无论产品是否属于ICH Q3D的范围，药品生产企业都有责任制定元素杂质的控制策略，并证明上市许可文件中使用的分析方法的适用性。”这表明，对于不在5.20范围内的原料药和药物制剂（如中药材、放射性药品等），企业也应遵循ICH Q3D或ICH Q9指导原则的规定，对这些杂质限度进行风险评估，并在必要时使用经过验证的分析方法。通则2.4.8《重金属检查方法》已从原料药专论的参考文献中删除，企业将选择合适的元素分析策略来满足ICH Q3D的要求。

EP的下一步将是修改专论中的元素杂质检查项目，以明确对API中元素杂质控制的期望。

抓住机遇，落实元素杂质控制要求

首先，需要考虑实施元素杂质管控要求对行业的影响。USP和EP对于元素杂质限量及测定的要求大大提高了药品中元素杂质的检测能力，这对患者来说是一个巨大的利好，但对于企业或者整个制药行业来说，将面临大范围的产业升级。虽然采用USP和EP中的元素杂质测定方法可以降低注册申请被驳回的风险，但需要购置昂贵的仪器，仪器总运行成本较高。企业将不得不投入巨资升级检测分析方法，以满足新法规的要求。

此外，业界对于元素杂质是否需要如此严格管控也存在争议：首先，食物中摄入的元素杂质可能超过药物中的含量数倍；其次，目前ICH Q3D的适用范围多在美国、欧盟和日本，但大量的原料药和辅料供应商不在此三个地区，是否有必要扩大ICH Q3D的管控范围；最后，如果在更大范围内进行管控，成本可能会增加，风险收益比是否合理。尽管有这么多担忧，但美国和欧盟还是坚定地推动ICH Q3D，并设定了实施时间表。

其次，需要考虑元素杂质控制要求实施的策略和时机。ICH Q3D经过修订完善，形成了目前基本被世界主流药典认可的元素杂质控制指南。在ICH Q3D第四阶段指南发布后，USP和EP对元素杂质控制要求实施的策略类似，即先声明实施ICH Q3D，然后针对该区域制定合适的元素杂质限度和通用测定方法，接着在专论品种中删除对原有重金属检查方法的引用，最后在品种项下制定个别元素杂质的限度和检测方法，以使元素杂质控制要求得到有效实施。从USP和EP对元素杂质控制要求的修订历史可以看出，修订都是在ICH第四阶段之前或讨论过程中启动的。 此时，ICH指导原则已经相对成熟，后续变动较小，可以避免因法规频繁调整给行业带来不必要的麻烦。

值得注意的是，若ICH Q3D IV期受理及发布延迟，则ICH地区药典的修订也将随之推迟，因此应随时关注ICH指导原则的修订进度，尽早掌握IV期发布与前稿的差异，让业界有充足的时间为技术和资源的投入做好准备。

尽快提高元素杂质控制水平

目前，中国药典在元素杂质的控制要求方面与USP、EP存在明显差距。2015版中国药典并未收录元素杂质控制的相关通则和指导原则，仅在第四部分收录了通则0821重金属检查法，该法利用金属杂质与硫代乙酰胺或硫化钠反应显色的原理，并与标准铅在相同条件下的反应结果进行对比。另外，由于砷的毒性较大，砷元素的控制采用通则0822砷盐检查法。上述总量测定的显色方法已显得相对落后。

2018年，我国已成为ICH正式成员及管理委员会委员。为加速我国落实ICH相关要求，在参考ICH Q3D指导原则及USP、EP实施策略的基础上，结合我国国情，制定了《中国药典》元素杂质限度及测定指导原则，提升中药元素杂质控制水平，保障患者用药安全。对于制定本指导原则的研究方法，笔者建议如下：

首先，选取不同的原料药、辅料及制剂，建立前处理方法，采用ICP-AES、ICP-MS等多种仪器对元素杂质进行检测并分析结果，同时与现行重金属检测方法进行比较。

二是参考ICH Q3D建立合适的元素杂质检测方法，并进行方法学验证，同时选取合适的药品进行检测，对所建立的检测方法的稳定性、适用性和通用性进行考核。

第三，参考ICH Q3D、USP及EP的元素杂质指导原则，对各元素杂质进行分类，并制定原料、辅料和制剂中各元素杂质的限度。

USP 收录了两种元素杂质检测方法：ICP-AES（或ICP-OES）和ICP-MS。EP 2.4.20 收录了五种元素杂质检测方法：原子发射光谱法（AES）、原子吸收光谱法（AAS）、X 射线荧光光谱法（XRFS）、ICP-AES 和 ICP-MS。ICH Q3D 虽然没有规定具体的检测方法，但明确指出，除非另有规定，否则应使用针对每种元素的特定方法进行控制。

2015版中国药典已将AAS、ICP-AES（或ICP-OES）、ICP-MS等方法纳入四部通则。这些方法各有特点和适用性，应结合药品特点、测定元素种类、含量（或浓度）水平和实验室仪器设备条件，以及限度控制或定量分析等不同目的，选择其中一种方法或几种方法的组合作为测定方案。

ICH Q3D中关于元素杂质的评价与控制方法、控制阈值等相关内容，超出了药典各论及通则的范畴，但由于其可以为元素杂质限度标准​​实施提供背景、理由及策略，若将其作为指导原则纳入《中国药典》，也可考虑对上述内容进行适当阐述。

（摘自《中国药事》2019年6月第33卷第6期，作者徐新懿、刘真）