烯基环丙烷后发生1,3-丁二烯重排，可行吗？

烯基环丙烷后发生1,3-丁二烯重排，可行吗？

碳环（包括碳杂环）化合物在自然界的生命活动中发挥着重要作用，如作为能量来源的糖、作为细胞复制原料的碱、调节新陈代谢的类固醇激素等。人类赖以生存的外部环境，衣食住行等大部分衣食住行药品都涉及到来自石油化工行业的碳环化合物。 碳环的构建一直是合成化学家最喜爱的研究领域。 Diels-Alder反应、环化反应、成环反应、闭环复分解（环、RCM）反应、-Smith反应以及合成各种杂环（吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、黄酮、喹啉等）的反应.)，富集环形成方法，例如[4+2]、[3+2]、[2+2+1]和[2+1]。 然而，[4+1]型反应却鲜有报道。 为了实现该反应，必须使用 1,3-丁二烯和高活性 C1 物质。 C1 物质通常是卡宾。 然而，从量子力学的角度来看，卡宾的孤对电子（单重态亚甲基）会与丁二烯的充满的φ1轨道产生闭壳层斥力（-shell），使反应趋向于更高的能级。 最佳[2+1]环化产生烯基环丙烷。 既然这种协同机制无法实现，那么采用分步策略，即先生成烯基环丙烷，然后进行1,3-重排形成烯基环戊烯，是否可行？ 不幸的是，科学家通过大量研究发现，这种重排的活化能高达50 kcal/mol，并且需要300℃以上的高温才能实现。

图 1. 卡宾和 1,3-丁二烯之间的 [4+1] 反应是电子禁止的。 图片来源：

然而，这种逐步合成环戊烯的方法也并非没有优点。 在适当的C1物种和催化体系下可以加速转化。 近日，普渡大学Uyeda研究小组（点击查看介绍）实现了双核镍催化剂催化下亚乙烯基卡宾与1,3-丁二烯的[4+1]环加成反应。 该方法利用1,1-二氯烯烃在锌粉条件下还原生成C1合成子亚乙烯基卡宾，该方法既适合分子间反应，也适合分子内反应。 该反应可以在C2对称手性配体下诱导高选择性的分子内环加成反应。 相关工作发表于 ，第一作者为周友云博士。

图 2. 周友云博士（左）和 Uyeda 教授（右）。 图片来源：

图 3. 双核镍催化的亚乙烯基卡宾和丁二烯的 [4+1] 环加成。 图片来源：

这项研究的灵感来自于他们之前完成的一项工作：1,1-二氯乙烯被锌粉还原成活性亚乙烯基镍化合物Ni2（C=CHR）后，双核镍催化剂[ ]Ni2(C6H6 )与烯烃发生反应在[2+1]作用下生成亚甲基环丙烷化合物。 值得注意的是，这种转换机制是逐步进行的。 因此，Uyeda 等人。 假设如果简单的烯烃被1,3-丁二烯取代，或许可以通过分步反应实现正式的[4+1]环加成，构建环戊烯化合物。 经过一系列催化剂筛选，他们最终发现只有在双核催化体系（2 Ni(dme)Br2 + L4）中才能实现高效转化。 体系中无[2+1]环加成副产物，无副产物。 产物异构化现象，而单核催化体系(Ni(dme)Br2+L5-L9)不发生反应。 更有趣的是，所得的烯基环戊烯产物不发生环外双键异构化。

随后，研究人员考察了优化反应条件下底物的适用范围。 具有硝基、硫醚、环氧基、三氟甲基、氰基、酯和硼酸酯等各种官能团的1,1-二氯烯烃底物均与该体系相容。 未取代的1,3-丁二烯或最简单的二氯乙烯也效果很好。

图 4. 1,1-二氯烯烃底物的扩增。 图片来源：

对于不对称的1位取代、2位取代、1,2-二取代和1,3-二取代丁二烯，理论上该反应会产生环外双键的Z/E异构。 结果表明，反应得到的烯烃立体选择性较高，特别是1,3-二取代丁二烯，一般可实现9:1至>20:1（35-40）的高立体选择性。

图 5. 环外双键的立体选择性。 图片来源：

得到的烯基环戊烯产物还可以实现多种转化。 例如，正丁基锂去质子化并与FeBr2配位后，可以获得六取代二茂铁络合物(42)，这对于开发新型铁催化剂很有用。 潜在的应用； 经硼氢化-氧化或加氢可转化为多取代环戊烷（43和47）； 苯基二氯乙烯底物与2-甲硅烷氧基二烯反应可生成环戊烯酮(45)。 更有趣的是，该方法还可以用于通过分子内反应构建稠环系统（49-53）。 如果能够在手性配体L10的参与下实现高度对映选择性环化，则有望实现相关天然产物或药物结构的高效构建。

图6.[4+1]环加成反应的应用。 图片来源：

回到机制的讨论，这种转变是否是由烯基环丙烷的首先形成然后重排引起的，正如之前推测的那样？

为了验证这一猜想，研究人员合成了两种烯基环丙烷化合物60和61。然而，在相同的催化体系下并没有产生预期的环戊烯41。 此外，他们还验证了Zn元素物质对于实现催化循环非常重要，因为在没有元素Zn的情况下，反应必须使用过量的催化剂才能实现转化。 结合之前研究的[2+1]机理和上述对照实验，研究人员提出了如下机理：首先，催化剂[NDI]Ni2Cl与1,1-二氯乙烯发生氧化加成，然后第一个单电子在Zn存在下进行还原，生成氯化烯基镍物种64。64被Zn单电子第二次还原后，发生C-Cl键氧化加成，生成Ni2()(Cl) 65； 然后65与1,3-丁二烯反应以eta4的形式进行配位，通过迁移和插入生成金属杂环中间体67。 经还原、消除后，得到烯基环戊烯产物。 该反应途径也得到了理论计算的支持。