电化学条件下钴催化不对称还原交叉偶联反应

电化学条件下钴催化不对称还原交叉偶联反应

近日，中国科学院上海有机化学研究所郑超/尤舒丽/梅天生教授成功实现了钴催化的电化学条件下不对称还原交叉偶联反应，为芳基-芳基/芳基-烯基轴手性化合物的合成提供了新的途径。理论计算表明，在氧化加成的第一步中，两种芳基亲电试剂的活性差异相对较小，缺电子芳基三价钴种的还原电位高于富电子芳基三价钴，在阴极处更容易获得相应的一价钴种。具有配位基团的底物难以进行二次氧化加成，选择性还原三价钴物种和选择性二次氧化加成是实现高化学选择交叉偶联的关键。

背景：

轴向手性双芳基结构在生物活性天然产物、手性配体、材料和有机催化剂中无处不在。研究人员对轴向手性联芳基化合物的合成进行了广泛的研究。偶联反应是合成轴突手性化合物的一种常用且有效的方法，但贵金属钯和芳香基/硼试剂的使用限制了它们的应用（图 1A）。近年来，三维过渡金属催化的还原偶联反应已成为构建C-C键的有力手段。尽管许多研究小组在相关方向上从事研究并取得了良好的成果，但目前采用还原偶联策略构建轴向手性联芳基化合物仅限于芳基卤化物的自偶联。由于两种C（sp2）-亲电试剂的反应性相似，两种不同芳基亲电试剂的对映选择性还原交叉偶联反应尚未实现（图1b）。

图 1.B. 当前工作的背景和总结

本文亮点：

近日，中国科学院上海有机化学研究所有机金属化学国家重点实验室梅天生课题组利用镍催化和电化学相结合，开发了一种芳基溴还原自偶联反应，得到了BINOL框架的轴向手性化合物，具有较高的收率和对映选择性。在此基础上，作者假设，如果分别使用具有不同电学性质的亲电试剂和低价金属脱氧添加剂，则生成的芳基金属物种的氧化还原电位也会不同。因此，两种不同芳基卤化物的化学和对映选择性还原交叉偶联可以通过芳基钴（III）物种的阴极选择性还原来实现（图1c）。首先，由于酯基的弱配位和吸电子特性，一价钴对芳基溴和碘化物的氧化加成速率差异减小，因此中间体B和C具有相似的反应形成速率;芳基钴种中的芳基可作为金属中心的配体，直接决定芳基钴种的还原电位。然而，酯位为2的芳基物种比位于位置2的苄基醚的芳基物种更缺乏电子，这导致氧化加成中间体B可以优先还原为D并参与接下来的基本步骤。这在很大程度上消除了中间体C在偶联反应中的干扰。第三，由于配位饱和，中间体D中的酯基不能与钴配位，这将导致第二步中的氧化加成速率仅取决于芳基卤化物活性，即得到的芳基钴物种D将优于碘化芳基2a的氧化加成;在双芳基钴F还原和消除后，在手性配体存在下可以形成双芳基轴手性化合物3a。

图2.条件筛选

首先，作者以CoI2为催化剂，卤化物1a和2a为底物，以恒流1 mA电解为研究不同取代基的吡啶唑啉配体（图2）。当吡啶-6取代基为环己基时，可获得具有91%对映选择性的目标产物3a。随后，作者研究了卤化物2-取代基的电电性能对反应产率和选择性的影响。可以观察到，两种卤化物 2 位取代基都是吸电子取代基/供电子取代基，这导致产率和选择性降低。羰基取代基和苄基醚取代基的组合并不理想，当取代基为酯（1a）和苄基醚取代基（2a）时，可以得到收率为72%、EE为91%、交叉/自偶联选择性为20：1的目标化合物3a。使用锰粉作为还原剂或氯化镍代替碘化钴会导致产量和选择性降低。

图3.基板扩展

获得最佳反应条件后，作者研究了电还原交叉偶联反应的底物范围（图3，图4）。可以观察到，烷基、电子供体基团（甲氧基）、吸电子基团（酯基）、烯烃基、芳基等各种取代基都可以适应这种反应条件，值得一提的是，当6位取代基萘或芳基会导致化学选择性降低时，当7位有取代基时， 它将导致对映选择性降低。X射线晶体学分析证实了7al的绝对R构型（图3）。此外，该反应还可用于合成芳基-烯基轴手性化合物（图4）;供体、退出、烯烃、芳基、卤素等都具有很好的相容性（产率为 55%–96%）。当6位取代基为4-甲基苯基取代基时，可在99%EE下获得目标产物。

图4.基板扩展

图5.机理研究

之后，作者进行了一系列实验来验证其机制。通过X射线晶体学8获得了钴物种和配体的复杂结构（图5a）。配合物8在循环伏安法中表现出两个还原峰（–1.55 V vs Fc+/Fc0和–1.69 V），可能分别属于Co（II）和配体单配位和双配位物种的还原峰。与2a相比，在配合物8的DMAc溶液中加入1a和2a后Co（II）的还原峰增加幅度更大（图5b），表明首次氧化添加1a的反应性高于2a。配体和产物的EE值是线性的（图5C），表明与单个配体配位的钴物种可能是产物对映选择性的决定性步骤。质子化猝灭实验还表明，1a的第一次氧化加成的反应性高于2a。此外，反应可以以克量制备（图5F）。从现成的芳基卤化物开始，只需两步即可获得3x，这也证明了与传统方法合成3x所需的五个步骤相比，该反应的实用性。

图6.理论计算

理论计算进一步表明（图6），芳基溴和芳基碘化物替代品氧化加成形成的过渡态TS1（23.7 kcal/mol）和TS2（24.6 kcal/mol）之间的能量差异相对较小（0.9 kcal/mol）。这可以归因于两个原因。一种是TS1中酯基的螯合，另一种是TS2中SN2型C-I键的裂解引起的不利几何畸变。因此，最初的氧化加成步骤可能不会产生高化学选择性。然而，芳基Co（I）配合物（INT2至INT3和INT4至INT5）的吉布斯自由能差为负7.7 kcal/mol，相当于约0.17 V的电位差，即芳基Co（I）配合物INT3更有利于在电化学还原条件下形成，这可能是化学选择性的来源。

总结与展望：

综上所述，本文报道了在电化学条件下，不同卤素盐在钴催化的还原交叉偶联下构建芳基-芳基/芳基-烯基轴向手性化合物，其中不同电性能的不同芳基钴物种的不同还原电位可能导致产物具有更高的化学选择性。值得注意的是，该方法能够高效合成单羧酸联芳基轴的手性配体，具有一定的实用潜力。

该工作以以下形式发表在CCS上。 中国科学院上海有机化学研究所徐世硕博士、邱辉博士后王振华、谢佩佩为共同第一作者，郑超教授、尤舒丽教授、梅天生教授为共同通讯作者。

文章详情：

- 交叉 .

徐世硕†、邱辉†、谢佩佩†、王振华†、王秀、郑超*、尤舒丽*和梅天生*。

引用： CCS Chem. 2024， Just .DOI：10.31635/.024.

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